2020年是農歷鼠年，開啟了新一輪十二生肖序列。
這種小型哺乳動物，不僅在生肖中排行老大，論起在現代科學上的咖位，也是名列前茅。
都說老鼠過街，人人喊打。“碩鼠碩鼠，無食我黍”的悲涼歌聲在中國回蕩千年，鼠疫也在中世紀的歐洲留下了“黑死病”的陰影。那麽，實驗小白鼠有何特殊之處，倍受科學家青睞？
被熒光標記的實驗鼠
誠然，一些品種的小白鼠非常經典，它們的“科研生涯”可追溯到數百代前的祖先，造成了大家對實驗鼠的刻板印象。其實，各種毛色的老鼠都在為科學獻身。
甚至，隨著研究深入，科學家對實驗鼠的要求走向多樣化、精細化。從一開始的雜交、近交培育，到隨機誘導基因突變，再到現在的精準基因編輯，百變實驗鼠，為了人類的科學事業，承擔了許多本不屬於它們的人類疾病。
近親“亂倫”的後代
一切開始於美國馬塞諸塞州格蘭比的一個農場。
20世紀初，退休教授艾比•拉斯洛浦（Abbie Lathrop）從中國、日本和歐洲的養鼠愛好者中收購不同品種的小鼠，並培育出了一些“新奇”的毛色，風靡一時。
哈佛大學生物學家威廉•卡斯爾（William Castle）也被這些“時髦”的齧齒動物吸引，他想到了孟德爾的遺傳理論。
學過高中生物的讀者應該還記得和孟德爾的豌豆們糾纏的日子，把或圓或皺、或黃或綠的豌豆不斷雜交，依據後代的統計數字推測哪些基因是顯性的，哪些是隱性的。
卡斯爾搞了一些小鼠版的孟德爾實驗，奠定了在哺乳動物遺傳學界的元老地位。要知道，此前鼠類只會應用在傳統的解剖實驗中。不過，隨著和小鼠毛色有關的基因逐漸被研究透了，學界開始失去興趣。
1909年，哈佛大學生克拉倫斯•庫克•利特爾（C.C. Little）再次掀起波瀾。為了在小鼠身上移植並研究腫瘤，他決心得到更為同質的小鼠品種。
在這裡，要介紹一個叫“近親系”的概念。如果你要研究某一種因素（如藥物、飼料、環境）等對小鼠的影響，肯定要盡量控制小鼠的其他背景保持一致。
孟德爾研究的豌豆是一種自花傳粉的植物，可以理解為自己和自己交配，在自然界得到的後代均為純種，外表和基因完全對應，因此研究起遺傳性狀尤其便利。
但小鼠可不是。為了盡量得到遺傳背景相似的小鼠，必須要在近親之間不斷繁殖，經過幾代後越來越“純”。
這樣強製小鼠在兄弟姐妹間“亂倫”的行為招致了倫理爭議，此外，包括卡斯爾在內的一些生物學家認為近親繁衍的後代不夠健康，科研價值也下降了。
無論如何，利特爾還是利用20代的近親繁衍得到了一種名為DBA的近親系，毛色為隱性的淡棕色。
DBA小鼠
很多人認為，這就是第一代現代意義上的實驗小鼠。
走向諾貝爾獎
“近親系”實驗小鼠很快流行起來，有些繁衍到近日已經成為主流品系，比如著名的C57BL/6。作為全世界第一個完成基因組測序的小鼠品系，這種黑色小動物可以為許多突變基因提供遺傳背景。
一隻C57BL/6雌性小鼠
另一種也很常見的BALB/c則符合我們對實驗小白鼠的所有想象：白色的毛髮、紅色的眼睛、圓潤的身軀。
1912年，美國紐約紀念醫院的哈希•巴格（Halsey J.Bagg）從俄亥俄州一鼠販處購得一批野生的白化小鼠。BALB這個名字即Bagg與Albino（白化）兩個詞合成。
它們代代近親繁衍，歷經不少生物學家之手，其中就包括利特爾。1935年，BALB小鼠傳到了美國遺傳學家喬治•斯奈爾（George Snell）那裡，後者把它們帶到了位於緬因州的傑克森實驗室。
斯奈爾延續了利特爾關於小鼠腫瘤移植的研究，想知道為什麽生物有時候會接受移植物，有時候又排斥。他利用兩個近交系，反覆回交（親本與後代交配），每次都篩選表現出與親本不同形狀的後代，得到了只在一個位點上雜合的同源株。最終，斯奈爾找到了調節細胞表面免疫反應的相關基因，並以此獲得了1980年的諾貝爾獎。
BALB/c小鼠
這是實驗小鼠自DBA品系誕生後的又一高光時刻。培育到這一代，生物學家發現近親系小鼠已經適用於各種各樣的生物學實驗，富有無限可能。
而傑克森實驗室也發生了傳奇的演變。由於股市崩盤，缺乏資金的傑克森實驗室為了撐過大蕭條時期，從一家研究機構變成了賣老鼠專門市，為研究者生產特需的實驗鼠。
到了今天，每年都有300多萬隻小鼠從傑克森實驗室送往世界各地的研究機構，擔當著現代癌症研究的主力。
大自然的驚喜
冷戰時期，在核戰陰影下，美國能源部開始研究低劑量核異塵餘生對哺乳動物基因組的影響。
有了這個契機，人類對小鼠基因組的了解進一大步。後來，科學家們發現化學試劑能更有效地誘發小鼠基因突變，每年都能產生數千種新的突變類型。
不過，相比起人造隨機突變，有時當“大自然的搬運工”反而收獲更大的驚喜。
1962年，病毒流行病學家諾曼•格裡斯特（Norman Grist）在格拉斯哥魯希爾醫院的病毒實驗室裡偶遇一隻天然無毛的“裸鼠”，送到愛丁堡的動物遺傳學研究所進行基因分析。
無胸腺裸鼠
尋找到致“禿”的基因後，研究人員還發現裸鼠沒有胸腺，也沒有T細胞或B細胞，可以說免疫防線天然有個大漏洞。這對小鼠本身來說自然是大不幸，但對異體移植來說卻再好不過——不設防意味著不排斥。
不久後，它被移植進了人類腫瘤，使得科學家首次在非人類統中研究人類腫瘤和組織。
另一種常見的免疫缺陷SCID小鼠發現於1983年的美國費城福克斯詹士癌症中心。梅爾文•博斯瑪（Melvin Bosma）當時正根據免疫球蛋白的變異性對小鼠血清分類，但卻找不到和一隻小鼠符合的同種抗免疫球蛋白。他隨後意識到，這隻小鼠沒有免疫球蛋白。
一隻SCID白化小鼠
插圖：一隻SCID白化小鼠
SCID小鼠們後來在癌症和免疫學研究方面身先士卒，科學家尤其期望能在它們身上尋找攻破艾滋病的方法。
定製小鼠
不論是誘導突變，還是當大自然的搬運工，還是離不開“隨機”二字。貪心的科學家們，想要更為得心應手的工具：為特定醫學問題量身定製的實驗鼠。
1981年，劍橋大學遺傳學家馬丁•埃文斯（Martin Evans）等創造了第一個小鼠多能幹細胞系，為轉基因小鼠做好鋪墊。美國猶他大學分子生物學家瑪利歐•卡佩奇（Mario Capecchi）和奧利弗•史密斯（Oliver Smithies）在此基礎上製出第一批基因敲除小鼠，和埃文斯共享2001年拉斯克生物醫學研究獎。
敲除基因後的過胖小鼠
再後來，就是基因魔剪CRISPR-Cas9橫空出世，指哪打哪。
2013年，31歲的美國麻省理工學院教授張鋒在《科學》上發表論文，宣布用CRISPR-Cas9系統首次實現對小鼠基因的編輯，並確認它能在幾周內建立起小鼠的疾病模型。
癌症、艾滋病、鐮刀狀紅細胞貧血症……，經典的人類疾病通過改寫基因在小鼠身上重現，經受各類藥物和技術的檢驗。
可以說，小鼠之所以能從斑馬魚、綿羊、獼猴等動物中脫穎而出，成為最流行的實驗對象，絕不僅是因為它的基因組和人類一樣擁有約2-3萬個基因，相似度超過90%（畢竟，人和香蕉基因組的相似性都達到50%），也不只是因為它們繁殖快，個體小，易於飼養培育。
更重要的是，在過去百年中，它們的祖祖輩輩都獻身科學，堪稱“滿門忠烈”，使得人類積累了對它們基因信息的理解，再難割捨。
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