這種病毒離用於治療腦癌，只差基因編輯這一步！

腦膠質瘤是人中樞神經系統中最常見的惡性腫瘤之一，根據 WHO 分級可以分為 4 級，其中 III-IV 級稱為惡性腦膠質瘤。儘管近年來醫療手段的不斷進步，惡性腦膠質瘤的治療情況依然沒有得到明顯的改善。患者診斷後存活時間一般短於 20 個月，複發後的存活時間更是短於 12 個月。因此，尋找治療惡性腦膠質瘤的有效方法迫在眉睫。

近日，一個杜克大學研究團隊發表在New England Journal of Medicine 的臨床二期研究給惡性腦膠質瘤患者們帶來了福音。這個團隊沒有沿著常規的思路開發化學藥物，反而思路奇特，竟將病毒作為“藥物”用在患者身上。他們使用的病毒是脊髓灰質炎病毒，這種病毒會侵犯中樞神經系統，損害脊髓前角運動神經細胞，導致肢體松弛性麻痹，引起脊髓灰質炎。那這麽危險的病毒怎麽能用於臨床治療呢？

原來，研究人員使用的是一種基因改造過的脊髓灰質炎病毒（PVSRIPO），它和正常的病毒相比，致病基因被較為安全的鼻病毒的某段基因替換，對正常細胞沒有致病力。

圖 | 3 型脊髓灰質炎病毒衣殼（wikipedia）

腦膠質瘤細胞等多種惡性腫瘤細胞以及抗原遞呈細胞的表面都高表達 CD155，而脊髓灰質炎病毒能夠特異性識別腫瘤細胞和免疫細胞表面的 CD155。改造後的 PVSRIPO 仍然保留這種特性，因此可實現腫瘤細胞殺傷並激活免疫系統作用。

最後，研究人員通過顱內注射直接向膠質瘤組織遞送了病毒。

在 2012 年至 2017 年間，研究人員總共試驗了 61 位患者，平均生存期為 12.5 個月，而用傳統方法治療的對照組患者的平均生存期為 11.3 個月。但治療時間長達兩年以上時，兩組的生存率差異更明顯。根據數據，24 個月後，PVSRIPO 組患者的生存率為 21%，對照組則為 14%。三年後，PVSRIPO 組生存率為 21%，對照組僅是 4%。PVSRIPO組參試者中甚至有兩位存活六年以上，還有一位五年以上。

圖 | PVSRIPO 組和對照組存活率的對比（圖源：NEJM）

但是這種療法也並非完全安全，劑量增大時，患者會出現多種不良反應，包括疲勞，步態不穩，認知紊亂，言語困難，頭痛，感覺異常，錐體束征，癲癇等。因此研究人員探索了多個劑量，發現 level 1 和 level 2 在保持有效性的同時，副作用最小。其中 level 1 的劑量是指 108 50% TCID50，level 2 的劑量是指 3.3×108 TCID50（TCID，Tissue culture infective dose, 半陣列織培養感染劑量）。不同劑量產生的副作用記錄見下圖。

圖 | 不同劑量引起患者不良反應的記錄（圖源：NEJM）

這項研究發表後立刻引起了巨大的反響，其中來自杜克大學普雷斯頓-羅伯特-蒂奇腦腫瘤中心的退休教授 Dr. Darell Bigner 說：“我從事這個領域已經有 50 年了，但是還是頭一次看到這樣令人振奮的發現。存活兩年以上的患者病情已經出現明顯的緩解，我們相信他們的情況將繼續好轉。”

加州大學聖地亞哥分校的神經外科主任兼腦腫瘤研究中心主管 Mitchel Berger 稱讚道：”該研究取得的成果讓我們非常興奮，這實在太驚人了。”

波士頓達納法伯癌症研究所的臨床主管 Dr. David Reardon 也對杜克大學團隊的研究結果做出了肯定：“對於無藥可救的患者而言，他們邁出了的一步非常重要。”

但是，這項研究也有它的不足之處，例如一些腫瘤醫生認為 PVSRIPO 組和對照組的結果對比是不合理的，因為對照組的數據並不是和 PVSRIPO 組同時進行的，而是根據文獻調研來的數據。

此外，該團隊的研究人員強調，這項研究目前還是處在早期試驗階段，仍需要更多後續研究來證實這種療法確實有效。杜克大學的神經腫瘤學家 Annick Desjardins 對此表示讚同：“儘管我們確實看到患者的存活時間確實延長了，這是非常難得的。但是我們必須要謹慎。”他還補充道：“我很擔心每一位患者以及患者的家人會誤認為這種療法將是所有惡性腦膠質瘤患者的救星，但是不幸的是，它隻對少數患者有效。”

目前，杜克大學的研究團隊正在進行 PVSRIPO 和貝伐單抗聯合治療的研究，後者是一種可以上調免疫功能的檢查點抑製劑。接下來，他們還計劃進行其他藥物聯用的研究。

除此之外，研究人員計劃將新療法的應用範圍擴大，比如用在腦腫瘤兒童患者，黑色素瘤以及乳腺癌患者身上。Berger 說：”我們相信，隨著研究的深入，這個發現將越來越有意義。”