降低肝硬化和肝癌風險，丙酚替諾福韋或更給力？

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丙酚替諾福韋治療後的肝硬化和肝癌風險可能低於其他核苷（酸）類似物。

我國有著沉重的乙型肝炎病毒（HBV）感染負擔，推算有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎（慢B肝）患者約2000萬例^[1]。慢B肝如果不治療，疾病長期進展後可發展為肝硬化、肝癌。延緩疾病進展，減少或阻止肝硬化、肝癌等肝臟併發症的發生是慢B肝治療的主要目標^[1]。隨著丙酚替諾福韋（TAF）在我國的上市^[2]，歐美肝病學會指南^[3,4]推薦的三種一線核苷（酸）類似物（NA）——TAF、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）在我國臨床均可獲得。這三種藥物均有很強的抗病毒作用，但治療後的長期結局是否有區別，目前還沒有數據。在第28屆亞太肝病學會（APASL）年會上發布了一項我國多家醫院學者聯合開展的研究^[5]（摘要號679）。該研究模擬預估並比較了100,000例中國慢B肝患者使用TAF、TDF或ETV治療後的健康結局，顯示TAF治療後，患者的5年、10年肝臟併發症風險低於ETV或TDF治療。研究主要內容

研究者使用獨立的患者模擬框架構建了健康結局模型。模型輸入源自隨機對照試驗和同行審議的中國文獻，由中國肝病學家小組驗證。假設隊列組成90%為B肝經治（TE）患者，並且其中27%曾使用過拉米夫定。根據REVEAL評分，並結合早期谷丙轉氨酶（ALT）復常，計算5年和10年的肝硬化和肝細胞癌風險。

根據模型預估，接受TAF治療的患者5年和10年內發生肝臟合併症（包括代償期肝硬化、失代償期肝硬化和肝細胞癌）的風險均低於TDF治療的患者和ETV治療的患者。

特別地，使用TAF治療的患者5年的肝細胞癌風險較TDF治療和ETV治療分別降低13%和31%。

研究結論

TAF治療的患者預估5年和10年的肝臟併發症發生率低於TDF和ETV。

研究解讀

一線NA均為強效、高耐葯屏障藥物，可實現長期抑製病毒複製。但取得長期抑製病毒複製只是B肝抗病毒治療的第一步，最終的目的是阻止或減少肝硬化和肝癌的發生。這才是對患者最有意義的目標。

既往對比一線NA和二線NA的分析並未發現二者在降低原發性肝癌（HCC）風險方面作用存在差異。如Lim等2014年發表的一項回顧性分析研究^[6]顯示，ETV與拉米夫定相比能降低死亡和肝移植風險，但在降低HCC風險方面，二者並無差異，傾向配對評分分析HR為1.01（ P=0.95）。來自FDA的數據回顧也顯示，接受ETV治療的患者的HCC發生率為3.5/1000患者年，拉米夫定治療者為3.4/1000患者年，二者無差異^[7]。
然而，一線NA之間，「抗癌」作用差異卻似乎有所不同。APASL2019的這項研究提示，在降低長期肝硬化和肝癌風險方面，TAF可能優於TDF和ETV，值得思索。並且這不是第一個案例。2018年韓國學者在JAMA Oncology雜誌發文^[8]顯示，TDF降低HCC風險優於ETV。

一線NA降低HCC的作用是否確實存在區別？與HCC風險有關的因素又是什麼？對於前者，當前尚不能得出確鑿的結論；對於後者，已經發現了很多可能的因素，其中ALT的復常最近頗受關注。

慢B肝肝臟疾病的進展和肝臟炎症的反覆活動有關，而ALT作為反映肝臟炎症的靈敏指標，是監測疾病活動和治療應答的重要標誌物。近來陸續有研究發現， ALT復常是預測慢B肝肝癌發展的獨立替代性指標^[9]，慢B肝治療1年時ALT是否恢復正常與HCC獨立相關^[10,11]。有意思的是，前述JAMA Oncology的研究中，TDF治療的ALT復常率也是高於ETV的。TAF與TDF的對比研究中，TAF治療也可獲得更高的生化學應答（ALT復常）^[12]。

總之，這諸多發現都提示我們，應重新審視並重視ALT水準復常在慢B肝管理中的意義。希望未來有更多、更系統的研究，最終揭示ALT復常與HCC風險的關係，並解釋不同NA的作用差異，幫助臨床為患者選擇適合的藥物。

參考文獻：

1. 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 臨床肝膽病雜誌. 2015;31(12): 1941-1960.

2. 富馬酸丙酚替諾福韋片（韋立得）產品說明書. 2018年版

3. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

4. Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

5. Ying Han, Bin Wu, Ming Hu, et al. Projection of health outcomes over 5-year and 10-year period using tenofovir alafenamide (TAF) for the management of chronic hepatitis B (CHB) in China. APASL2019. Manila. Poster.679

6. Lim YS, Han S, Heo NY, et al. Mortality, liver transplantation, and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine.Gastroenterology. 2014;147(1):152-161.

7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/baraclude-epar-scientific-discussion_en.pdf

8. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study.JAMA ONcology. 2018. Sep 27

9. Choi J, Lim YS, Han SB, et al. Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B AASLD 2018, Oral 267.

10. Papatheodoridis GV, et al. ALT Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Under Long-Term Therapy with Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD 2018, Oral 265.

11. Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. Normal on-treatment ALT during antiviral treatment is associated with a lower risk of hepatic events in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2018 Oct;69(4):793-802.

12. Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.

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