歷時5年破譯青蒿「基因密碼」；培育的高含量青蒿新品種在非洲「落地生根」，一舉攻破原料就近供應難題；貼心考慮非洲本土居民偏好，預防瘧疾的膳食補充劑化身小小「軟糖」，攜帶方便、口感佳，為瘧疾爆發地非洲大陸開出「中國良方」；青蒿素神奇新妙用獲發掘，有望開發降脂新葯……
上海交通大學長江學者特聘教授唐克軒博士領銜的研究團隊在青蒿的基礎研究和產品開發方面取得一系列重大進展。該團隊歷時5年多完成了青蒿複雜基因組的測序，並完成了多個組織部位的轉錄組遺傳資訊發掘，為青蒿乃至菊科植物的基礎研究、品種選育打下了基礎。據悉，相關研究成果近日在線發表在Cell出版社旗下植物科學領域權威期刊《Molecular Plant》。並作為亮點成果，由Cell出版社於北京時間4月24日在全球媒體平台進行宣傳報導。
據了解，基於基因組等基礎研究的成果，該團隊成功培育了高產青蒿素的代謝工程青蒿品種，除計劃在國內開展種植外，還走進瘧疾爆發地——非洲，就近解決青蒿原料的供應問題；研發瘧疾預防產品，日常預防瘧疾的發生；開拓青蒿素類藥物降血脂的新用途，通過拓寬青蒿素市場的需求，進一步帶動青蒿的種植和生產，塑造中國企業在青蒿素產業鏈的龍頭形象和地位。在國家「一帶一路」倡議的指導下，依託青蒿這張「中國名片」，從基礎研究和產品開發多方面助力人類抗瘧事業的成功。
破譯青蒿 「基因密碼」 建立青蒿乃至菊科植物研究新平台
青蒿是屬於菊科蒿屬的一年生草本植物，菊科包括超過23000個物種，廣布全世界，是植物界種類數一數二的大科。隨著測序技術的不斷發展，到目前有超過110種植物完成了全基因組測序，然而其中完成測序的菊科植物僅僅只有向日葵（2017年6月）、菊花（2017年12月）、青蒿（2018年4月）三種，且都是在近一年內才完成相關測序工作。其原因在於，大部分菊科植物有兩個明顯的特點妨礙了測序的進行，第一，菊科植物普遍基因組比較大，向日葵（3.6 Gb）、菊花（3 Gb）、青蒿（1.74 Gb），有些還是多倍體。第二，大部分菊科植物還存在自交不親和的現象，使得其雜合度高且較難獲得純系植株，導致有關菊科植物的研究常常受限於無參考基因組資訊。因此，進行青蒿基因組測序對於揭示菊科物種的起源和進化、物種多樣性、以及菊科植物藥用價值的進一步挖掘開發具有重要意義。
通過漫長的物種形成和進化，不同的物種基因組的雜合度和基因組上的重複區域不盡相同。一般雜合度不超過0.5%、重複序列含量不超過50%、GC 含量為35% 到65% 之間的單倍體或二倍體基因組可定義為簡單基因組。青蒿雖然是二倍體，但它是典型的大基因組（1.74 Gb），高雜合度（1.0 -1.5% ），高重複序列( >60%), 低GC含量（僅31.5%）。一般而言，僅其中一項指標超出簡單基因組的定義即可認為是複雜基因組，但是青蒿基因組恰恰所有指標均不符合簡單基因組的要求，可以說是各種劣勢指標佔全了的高度複雜的基因組，這對整個測序、組裝、分析等一系列工作帶來了極大挑戰。
上海交通大學聯合西南大學、國家人類基因組南方研究中心等部門發起了青蒿基因組測序研究突破，歷時5年多，對經該研究團隊多年選育的高產青蒿素青蒿品種——滬蒿1號進行了全基因組測序、組裝、注釋及相關分析,測序共產生450 Gb的龐大數據，測序深度達到260倍左右，共組裝出了約1.74 Gb基因組總長，預測鑒定出了63,226個編碼蛋白基因，屬於基因數量較多的物種之一。從目前已完成測序的植物基因組基因數統計結果看，絕大多數植物基因組的基因數在2.5萬-5萬左右，只有少數植物基因組報導其基因數目超過6萬。
通過比較研究發現，整個基因組中存在大量的重複序列（高達61.57%），這可能是整個菊科植物基因組普遍較大且較為複雜的原因。同時研究團隊還發現，與其他測序的植物相比，青蒿中存在許多菊科特有的基因家族及基因，發現有大量基因家族在進化中發生了擴張,可能是菊科植物基因數普遍較多的原因。例如,青蒿中萜類合酶基因家族顯著的擴張，是目前已測序植物物種中萜類合酶基因最多的物種之一。GO分析發現，青蒿中與氮代謝相關的基因數竟高達11,000之多，相應地，青蒿中與氮代謝調控有關的的Nin-like轉錄因子家族成員是其他植物數倍之多，推測可能是青蒿能在貧瘠土壤生長及全球分布廣泛的原因。同時該研究團隊對青蒿多個組織部位包括腺毛進行了轉錄組測序分析，對相關測序結果開展了進一步的深入研究分析。
青蒿基因組測序的完成，極大地豐富和填補了相對匱乏的菊科類植物的基因組資訊，不僅對菊科的物種多樣性研究、菊科的遺傳進化機制研究和青蒿及蒿屬的代謝工程育種等研究工作具有重要意義，而且必將極大推動植物基因組、尤其是藥用植物基因組研究的發展，是本草基因組學研究的一項重要突破。
高產青蒿新品種在非洲「落地生根」 實現「近水」可解近渴
自2015年屠呦呦先生因發現青蒿素而成為中國大陸第一個自然科學領域的諾貝爾獎獲得者以來，青蒿素類藥物在世界抗瘧運動中的作用便受到世人矚目，但每年如何穩定地獲取足夠的青蒿素原料，仍是擺在人類抗擊瘧疾面前的世界難題。
我國為全球青蒿原料的主要來源地，但隨著國內人力及其他生產成本的日益升高，而青蒿素價格又長期低迷，蒿農和青蒿素生產企業長期虧損，種植和生產熱情消退，青蒿素原料供應面臨困境。雖然酵母合成青蒿素取得了革命性的突破，但受限於成本問題，當前青蒿素的主要來源依然是從植物提取，高含量青蒿素品種的研發仍是解決當前困境的關鍵科學問題。
基於青蒿全基因組及轉錄組數據的挖掘，唐克軒教授領銜的科研團隊在青蒿素生物合成轉錄調控、青蒿腺毛髮育、青蒿素合成途徑代謝產物轉運等研究領域開展了多方位多角度的基礎研究，有望通過多層次多策略組合方式獲得更高含量青蒿品種。該研究團隊建立了能夠高效促進青蒿素合成途徑整個代謝流的上、中、下遊多基因轉化策略，成功培育出了高產青蒿素的代謝工程改良青蒿品種，其青蒿素的含量達到了葉片乾重的3.2%左右。
而非洲大陸作為瘧疾「重災區」，對青蒿素的需求量極大，但當地本土種植的青蒿產量不高且青蒿素含量較低，原料與製劑主要依賴進口。俗話常說，遠水不解近渴。而唐克軒團隊偏要打破這一怪象，讓「遠水」—— 高產青蒿新品種在非洲大陸上順利「落地生根」，成功實現「近水」解近渴。
該品種計劃在國內和非洲同步推廣，瘧疾的主要爆發地為非洲熱帶地區，為更有效的改善非洲瘧疾高發區青蒿素供應不足的情況，該研究團隊已經和馬達加斯加青蒿素生產公司BIONEXX（非洲範圍內最大的、且唯一一家獲WHO認證的青蒿素生產公司）達成科研合作協定，已將部分高產青蒿素的代謝工程品種在馬達加斯加進行科研試種。馬達加斯加是「一帶一路」倡議非洲區域的橋頭堡國家，希望未來幾年該高產青蒿素品種能在非洲大規模種植，大幅提高青蒿素產量及有效降低青蒿種植成本，期望能將目前青蒿素的市場價格降至1000元以下，保障青蒿素的全球供應，積極響應國家「一帶一路」倡議。
小小「軟糖」顯身手 為瘧疾爆發地開出「中國良方」
瘧疾是人經過蚊子叮咬之後感染瘧原蟲引發的一種蟲媒傳染病，作為一種高發的傳染性疾病，其傳染性極強，並且人類感染瘧疾後不能產生抗體獲得免疫，治癒後依舊時刻受到再次感染的風險。根據世界衛生組織發布的《2017世界瘧疾報告》顯示，目前全世界約一半人口面臨瘧疾風險。2016年全世界約有2.16億瘧疾病例，遍布91個國家，死亡人數達到44.5萬例。英國權威醫學刊物《柳葉刀》的統計顯示，青蒿素復方藥物（ACT）對惡性瘧疾的治癒率達到97%，為了防範瘧原蟲對青蒿素產生耐藥性，2004年5月，世衛組織規定青蒿素藥物必須以復方形式使用。
然而，令人擔憂的是，在亞洲和非洲部分地區均已發現對青蒿素復方產生抗藥性的案例報導。
當前世衛組織預防瘧疾的主要措施是推廣葯浸蚊帳和室內殺蟲劑的使用，但這只是被動防禦，可主動服用的預防藥物為阿莫地喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶這類傳統抗瘧葯，因嚴重的副作用無法長期服用，青蒿素類藥物則因為半衰期短也無法直接作為預防藥物。
近來有研究發現，青蒿乾葉整株用藥在治療對青蒿素及其復方產生耐藥性的小鼠模型和病人中有顯著的療效，推測青蒿乾葉中還存在其他類型的成分能夠協同青蒿素髮揮抗瘧作用。藉助於青蒿基因組及轉錄組數據平台，該團隊進一步分析挖掘參與協同青蒿素髮揮抗瘧作用的有效成分，並參考中國古代截瘧配方，聯合國內多家機構率先開發了以青蒿提取物為基礎成分的具有預防瘧疾功效的膳食補充劑產品，動物模型試驗結果顯示，在預防瘧疾感染和減少瘧疾死亡率方面有顯著的功效。
同時唐克軒團隊以大量在華非洲留學生為調研對象，將防瘧膳食補充劑設計為非洲人民喜愛的薄荷等口味，確保該產品能被更廣泛的非洲人民所接受。該產品每天服用成本僅不足1元人民幣，貼近廣大瘧疾爆發區民眾的經濟消費水準。該產品的成功開發將顛覆性的改變全球瘧疾預防與治療工作，為瘧疾高發區人民和數億飽受瘧疾痛苦的患者帶來福音，進一步降低因瘧疾而死亡的人數。
青蒿素神奇新妙用 有望開發降脂新葯
作為諾獎獲得者的明星化合物，青蒿素的相關研究獲得世界科研工作者的青睞，在抗寄生蟲、抗癌、抗炎、免疫調節等領域開展了大量的研究。2016年奧地利科學家發現青蒿素治療糖尿病的研究發表在頂級期刊Cell，幾天后美國科學家在Nature Chemical Biology上又發表了青蒿素治療肺結核、改善耐藥性的研究。屠呦呦先生主導的二氫青蒿素治療紅斑狼瘡的研究已經進入臨床二期，可能成為最接近實際應用的新用途。
為保持我國在青蒿素類藥物研發的全球領先地位，唐克軒團隊率先開展了青蒿素降血脂的新用途研究。他汀類藥物是調節血脂預防心血管病的重要藥物，但他汀不耐受的人群可能高達20%-30%，包括給予初始劑量或高劑量他汀時會產生嚴重的不良反應的人群，以及給予最大可耐受劑量他汀仍然無法達到治療目的人群。
唐克軒團隊構建了他汀不耐受的動物模型，經過大量的實驗研究發現，青蒿素類化合物與他汀類藥物聯用，通過不同的作用機制，產生了顯著的增效減毒效果。兩葯聯用，可使他汀類藥物的使用劑量降低一半，但獲得了更大幅度的降脂效果，同時顯著降低了他汀類藥物的肝毒性，該研究成果有望在近期開發成為針對他汀不耐受人群的降脂新葯，解決該部分人群的用藥難題。
作為青蒿相關研究知識產權擁有量全球最多的研究團隊，唐克軒科研團隊專利技術涵蓋青蒿研究和產業化涉及到的主要核心技術（包括重要基因及酶、過量表達技術、RNA 干擾抑製技術、特異表達啟動子、載體、噴灑技術、種植、產品研製技術、新產品開發和應用等），僅在青蒿代謝工程育種與青蒿素新藥效開發領域就擁有63項專利技術（其中授權發明專利32項，申請國際PCT專利1項），在包括植物科學權威期刊Molecular Plant、New Phytologist等在內的國際學術期刊上發表了數十篇論文，使本研究具有完全的自主知識產權。此外,該研究團隊在青蒿素治療高血脂及動脈粥樣硬化等方面的專利技術為拓寬青蒿素的應用範圍打下了基礎。
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