最常見的兒童風濕病：幼年特發性關節炎

風濕病是侵犯骨骼、肌肉及周圍組織，往往帶來骨骼肌肉疼痛的一大類疾病。跟一般人以為的不同，風濕病也一樣損害兒童健康。而幼年特發性關節炎（Juvenile idiopathic arthritis ， JIA)則是兒童最常見的風濕病，也是兒童最常見的慢性疾病之一。

JIA 其實一組發病年齡＜16 歲兒童的慢性關節炎的集合。它們的起病方式 、病程和轉歸各不相同 。目前推測其病因、發病機制也不相同。也就是，JIA 其實並非一種疾病，而是多種疾病的集合。

在過去，北美沿用幼年類風濕性關節炎（juvenile rheumatoid arthritis， JRA），而歐洲沿用的名字叫幼年慢性關節炎（juvenile chronic arthritis， JCA）。

為便於對這類疾病的遺傳學 、流行病學 、免疫機制、轉歸和治療方案實施等方面進行研究 ，國際風濕病學會聯盟（the International League of Associations for Rheumatology， ILAR）兒科常委專家組分別於 1994 年智利的聖地亞哥 、1997 年南非的德本 、2001 年 8 月加拿大的埃得蒙頓展開多輪討論。從而達成共識：廢除既往歐洲、北美的習慣名詞；採用幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）名詞。

必須指出：JIA 的命名和分類都是暫時性的。隨著我們對幼年發病的慢性關節炎有更深入理解，分類名稱等都會發生較大改變。

幼年特發性關節炎（JIA）的分類標準與流行病學

應同時符合如下所有標準：

1，發病年齡＜16 歲

2，病程持續 ≥ 6 周

3，關節腫脹、疼痛；或者伴有關節活動受限的疼痛、壓痛

4，排除已知的原因，比如：感染、遺傳性結締組織病、遺傳性代謝類疾病，等。

那麼，為什麼要持續至少 6 周呢？

這是因為病毒感染是最常見的急性關節炎病因。

例如 EB 病毒、 巨細胞病毒（CMV）、細小病毒 B19、腸道病毒及副腸弧病毒（例如柯薩奇 A 組病毒、柯薩奇 B 組病毒、埃可病毒等）、流感病毒、甚至B肝、C肝等。不過，病毒導致的急性關節炎很少持續超 6 周。因此，為避免把病毒感染誘發的關節炎誤診，因此定義慢性關節炎為持續超 6 周。

一般認為，由於種族、氣候等因素，JIA 患病情況存在較大差異。世界「年發病率」是每 10 萬人有 0.8 到 22.6；「患病率」是每 10 萬人之 3 到 401。很顯然 JIA 發生率較成年人的類風濕關節炎、強直性脊柱炎等慢性炎性關節病偏低。

不同族群背景下，JIA 各亞型發生率也有較大差異。美國最常見的是少關節炎（40%～50%），其次是多關節炎型（25%～30%），而全身型最少（5%～15%）。但是，非洲裔美國兒童比白種人兒童更有可能以多關節型發病，白種人兒童最常以少關節型發病。

而在日本，全身型疾病比少關節型更常見。來自中國南方的幾個兒童醫療中心的住院病人調研數據顯示，中國全身型 JIA 佔據較高的比例。考慮到為住院病人數據，因此不宜跟美國數據做對比。

來自美國的研究證實：全身型 JIA 不存在男女性別差異，但少關節炎型的男女比為 1:3；多關節炎型的男女比為 1:5。全身型 JIA 的發病高峰年齡段是 1 歲～5 歲；少關節炎的高峰年齡段是 2 歲～4 歲；多關節炎型則是雙峰：2 歲～4 歲一個高峰，10 歲～14 歲是另一個高峰。

已經注意到 JIA 發病似乎有季節性。也有研究發現流感流行後隨即有 JIA 的高發。但證據尚不充分。

JIA 的大體分類與簡介

根據「ILAR 標準」的分類如下：

· 全身型關節炎（Systemic arthritis）

· 多關節炎（Polyarthritis）

· 少關節炎（Oligoarthritis）

· 與附著點炎症相關的關節炎（Enthesitis-related arthritis）

· 銀屑病關節炎（Psoriatic arthritis）

· 不確定性；即無法分類或者可以歸入上述 ≥ 2 類型

大分類項裡還需繼續細分。比如多關節炎可以根據類風濕因子的陰性或陽性再分類。少關節炎又可以根據 6 個月內病程內的演變分為：持續型（Persistent）、擴展型（Extended）。

由於不同分類的 JIA 有各自的臨床特徵、疾病演變和轉歸、診療方式。所以本篇僅限於簡略描述。具體細節還應到其他文章詳細討論。

1，全身性幼年特發性關節炎（Systemic Juvenile idiopathic arthritis，sJIA）。

曾命名為 Still 病或全身型幼年類風濕關節炎。既往中文的醫學文獻裡有「亞急性敗血症」等名詞。上述術語都應拋棄。

sJIA 其實屬於自身炎症性疾病（autoin?ammatory disease）。它主要是固有免疫紊亂，尤其涉及到白介素-1，白介素-6、白介素-18，以及中性粒細胞和單核/巨噬細胞的異常活躍。

國際數據顯示，sJIA 主要發生在 5 歲以內，2 歲左右是一個高峰；該病無性別差異。但來自中國住院病人的調研顯示，發病高峰在 5 歲～7 歲，男性稍多於女性。

其臨床特徵是：發熱、皮疹、關節痛、肝脾腫大、淋巴結腫大、漿膜腔積液。約 5%～10% 的 sJIA 患者會出現致命性的巨噬細胞活化綜合征（Macrophage Activation Syndrome，MAS）。另外 30% 為較輕的亞臨床型 MAS。（具體可參看《奇特的發熱疾病：成人 still 病與全身型幼年特發性關節炎》）

治療：輕症患者選擇非甾體消炎藥（但不包括阿司匹林）。然而多數病人需要更強治療。在經濟條件許可下，首選 IL-1 或 IL-6 抑製劑；而不是糖皮質激素。因為糖皮質激素不夠理想且副反應偏大。對於病情很危重者，IL-6 抑製劑和糖皮質激素聯合治療是應該的。必要時可聯合甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子 (TNF)-α抑製劑、T 細胞共刺激阻滯劑治療慢性關節炎。

每天 sJIA 發熱曲線：下午或晚上發熱、早上熱退。

2，多關節型幼年特發性關節炎（Polyarticular juvenile idiopathic arthritis，pJIA）

pJIA 定義為在起病後 6 個月內受累的關節超過 ≥ 5 個。女性比男性多。發病年齡呈雙峰分布，第一個高峰期為 2-5 歲，第二個為 10-14 歲。這可能提示此為兩個不同疾病。

· 在 10 歲以下兒童中類似於少關節病，剛開始僅累及 1-2 個關節。隨後疾病隱匿性持續進展，在發病後的 6 個月內累及至少 5 個關節。關節受累通常對稱。

· 年齡較大的兒童和青少年通常會較快發生多關節炎症，包括在發病後的 2-3 個月內累及多個手足小關節。

pJIA 可出現葡萄膜炎，但發生率低於少關節型 JIA 患者。

檢驗提示：通常為抗核抗體 (ANA) 陽性，且可能並存紅細胞沉降率 (ESR) 升高 (≥ 40 mm/h)、貧血 (血紅蛋白濃度 ≤ 110 g/L) 和高丙種球蛋白血症。

治療上應根據疾病活動度和其他預後因素選擇治療方案，並根據臨床反應予以調整。通常選擇甲氨蝶呤作為主要治療藥物。必要時聯合腫瘤壞死因子 (TNF)-α抑製劑等。有類風濕因子陽性、環瓜氨酸肽 (CCP) 陽性者在未來可能進展為典型類風濕關節炎。

3，少關節型幼年特發性關節炎（Oligoarticular juvenile idiopathic arthritis，oJIA）

oJIA 定義為：受累關節不足 5 個的幼年特發性關節炎 (juvenile idiopathic arthritis, JIA)。在歐美，oJIA 是 JIA 中最常見的亞型，大約佔 50%。

oJIA 還可以分為：①持續型；即發病 6 個月後無其他關節受累；②擴展型；即發病 6 個月後有其他關節受累，最終受累的關節 ≥ 5 個。約 50% 會成為擴展型。

女性多見。oJIA 的發病高峰為 1 歲至 3 歲。5 歲以後比較少見，10 歲以後極少發病。

臨床表現為：

①出現跛行但未訴不適。家人經常注意到患兒在晨間「走路很滑稽」，但不久後就恢復正常。在許多病例中，患兒從未表示疼痛；家人帶其就診的原因僅為膝關節腫脹。家人通常不能說明疾病開始的具體時間。

②膝關節和踝關節，有時也累及腕關節和肘關節，但極少累及髖關節。

③除葡萄膜炎外，通常不存在全身性表現。因此，發熱、皮疹或其他全身性癥狀提示其他診斷。

④會出現一些長期併發症，最常見且最嚴重的併發症為葡萄膜炎和下肢不等長。

⑤抗核抗體陽性常陽性，且跟葡萄膜炎相關。

治療：

①首選口服非甾體消炎藥（除阿司匹林）、關節腔內糖皮質激素注射治療。

②但 ≥ 5 個關節、或者有葡萄膜炎者應首選甲氨蝶呤治療。治療不滿意者考慮聯合腫瘤壞死因子 (TNF)-α抑製劑等

③每 6 個月請眼科專科醫生行裂隙燈篩查葡萄膜炎；抗核抗體陽性者應增加頻率（每 3 個月）。該推薦適合除 sJIA 外的所有 JIA 病人。篩查可大幅度減少失明、視力下降風險。

一個 5 歲男性 JIA 的慢性前葡萄膜炎伴帶狀角膜病變和角化沉澱

4，與附著點炎症相關的關節炎（Enthesitis-related arthritis ，ERA）

這是最具有爭議的分類。雖然 ERA 指向了兒童脊柱關節炎（spondyloarthritis，SpA），但它卻不包括反應性關節炎和炎症性腸病相關性關節炎。而且銀屑病關節炎被分到與 ERA 不同的另一亞類中。

應該認識到，炎症性腸病、銀屑病和強直性脊柱炎可能在 ERA 首次發病後數年才逐漸明顯。因此，認為這些疾病與 ERA 有顯著差別的想法常常是錯誤的。此外，許多兒童發病時缺乏中軸關節和/或關節外表現。隨著時間進展，這些兒童可能會發生明確的骶髂關節炎，從而診斷為強直性脊柱炎。具體應參考兒童的《脊柱關節炎》

5，銀屑病關節炎 (psoriatic arthritis, PsA)

銀屑病被俗稱牛皮癬，常伴隨銀屑病關節炎（psoriatic arthritis，PsA）。儘管叫銀屑病關節炎（PsA），但的確部分病人先有關節炎而後有銀屑病。一般估計 70% 的 PsA 病人先有皮膚改變。而 20% 的 PsA 病人先有關節炎；10% 的病人關節炎和皮膚表現同時出現。

PsA 有遠端指間關節受累、骶髂關節炎、關節受累不對稱、關節毀損傾向明顯等經典特徵。其具體情況可參看《銀屑病與銀屑病關節炎（下）》

6，不確定性（Undifferentiated arthritis）

這裡的「不確定」跟往常風濕病學裡的「不確定型」有很大不同。後者通常指疾病早期，尚不明確疾病的具體分化發育方向。但 JIA 的不確定性包塊：①無法分類的 JIA；②同時符合兩個甚至更多亞分類標準的 JIA。

實際，歐美國家約 20%JIA 屬於這個「不確定性」。由於中國缺乏資料，所以不清楚中國的佔比。

總結

儘管中國的 JIA 很可能遠比歐美國家要少。

但由於國內兒童風濕病學的落後，我們並不確定中國的 JIA 的流行情況。中國兒童的 JIA 診療也相對落伍。作為新時代風濕科醫生們，我們有責任和義務迎接挑戰！

參考資料：

1. Kelley and Firestein"s Textbook of Rheumatology（第 10 版）

2. Rheumatology（第 7 版）

3. Nelson Textbook of Pediatrics（第 20 版）

4. Uptodate 臨床顧問

5. 中國全身型幼年特發性關節炎多中心研究協作組，《中國 557 例全身型幼年特發性關節炎臨床特徵和預後分析的多中心研究》，中華風濕病學雜誌 , 2013 , 17(3) :173-178

6,《Dermatology》（第 4 版，博洛格尼等著）

7, 宋紅梅，《幼年特發性關節炎的診斷》，臨床兒科雜誌 , 2011 , 29(1) :18-21