名家視點 | 肝移植術後HCV抗病毒治療進展

黃緣

清華大學附屬北京清華長庚醫院

2018年6月9日-10日，第七屆亞洲肝炎和愛滋病學術會議（7th Asian Conference on Hepatitis and AIDS，ACHA）在北京舉行。大會名譽主席北京大學莊輝院士在閉幕式上說，此次參會人員90%以上為一線醫療工作者，會議規模歷屆最大，影響面最廣，來自全球9個國家、國內30多個省市的600餘名代表參會。大會主席是北京清華長庚醫院董家鴻院士，肝膽內科主任黃緣教授擔任會議的執行主席，她在會上介紹了肝移植術後HCV感染的抗病毒治療進展。主要內容整理如下。

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肝移植術後HCV抗病毒治療值得關注

全球每年約有140萬患者死於病毒性肝炎及其相關疾病，其中，約65.8萬（47%）死於HBV相關疾病，約67.2萬（48%）死於HCV相關疾病。中國慢性HCV感染率約為0.7%（0.5%~0.8%），據此推算，中國HCV感染人口近1000萬例（980萬），構成龐大的潛在肝移植人群。根據2011年中國肝移植註冊網（CLTR）資料，中國肝移植受體中，HBV相關疾病佔78.3%，HCV相關疾病佔6.49%。

肝移植術後，如果HCV未能得到有效的預防和治療，移植肝容易發生纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭，因此，肝移植術後HCV感染的抗病毒治療值得關注。中華醫學會肝病學分會、美國肝病研究學會（AASLD）、歐洲肝臟研究學會（EASL）、亞太肝臟研究學會（APASL）和國際肝移植協會（ILTS）等各大學會指南均推薦直接抗病毒藥物（DAAs）方案用於治療肝移植術後HCV感染患者。

肝移植術後HCV抗病毒治療的適應證、治療時機

肝移植術後HCV抗病毒治療的絕對適應證為HCV RNA陽性/HCV複發，包括：①受體術前HCV慢性感染、術後HCV複發或再感染；②受體接受抗-HCV或HCV RNA陽性供體，術後血HCV RNA陽性；③受體術前抗病毒，未完成療程，術中及術後應繼續完成。

治療時機：移植穩定後，儘早開始抗病毒治療，APASL建議在移植後1~3月，EASL建議在移植後3個月，開始治療。當出現纖維化淤膽性肝炎（FCH）、中重度肝臟纖維化或門靜脈高壓的情況時，患者需要補救治療。

對於HCV RNA陽性受體，應在移植穩定後儘早開始抗HCV治療，治療方案的選擇常常需要考慮到安全性、有效性及耐受性等方面，如果供體也為HCV RNA陽性，並且與受體的HCV基因型不同，則應首先考慮選擇索磷布韋/維帕他韋（SOF/VEL）、格卡瑞韋/派侖他韋（GLE/PIB）或SOF/達拉他韋（DCV）等全基因型方案。

對於HCV RNA陰性受體，如果供體為抗-HCV陽性、HCV RNA陰性，應該於術後2~4周，檢測HCV RNA定量，對術後HCV RNA轉陽者，進一步檢測HCV基因型，儘早根據感染HCV病毒基因型給予抗病毒治療。

如果供體或受體曾有DAAs治療史，在抗病毒之前，應考慮耐葯相關替代（RASs）檢測，篩查是否存在耐葯可能性；只有臨床緊急情況下，HCV RNA陰性受體才可接受抗-HCV陽性且HCV RNA陽性的供體，供體HCV RNA情況不明時，應按HCV RNA陽性對待，術後應儘早開始抗病毒治療。

肝移植術後HCV抗病毒治療前的評估

（1）尋找導致肝病的其他病因：是否合併HBV、HIV等血源性病毒感染，是否並存自身免疫性、遺傳代謝性、酒精性肝病或藥物性肝損傷以及心臟疾病、腎損害等。

（2）疾病嚴重程度評估：首選應用無創性檢測方法，對肝臟彈性以及有無肝硬化進行評估；通過腹部超聲或其他影像學及腫瘤標誌物檢測，篩查肝細胞癌（HCC）發生。

（3）HCV病毒定量檢測：應用敏感的試劑，定量檢測HCV RNA水準（下限≤15 IU/mL），HCV RNA定量檢測不可及時，亦可定量檢測HCV核心抗原。

（4）HCV基因型（GT）：檢測基因型，根據基因型選擇治療方案，若沒有條件檢測，可以給予泛基因型DAAs治療。

（5）病毒耐葯檢測：檢測RASs對經治患者DAAs方案選擇具有指導意義。

肝移植術後HCV抗病毒治療原則及方案

HCV基因組的開放讀碼框分為結構區和非結構區，其中，非結構蛋白區包括P7和NS2、NS3、NS4和NS5區，負責病毒裝配和編碼蛋白酶、依賴RNA的RNA聚合酶等功能蛋白，在病毒複製中起到非常重要的作用，為DAAs的治療靶點。

現有DAAs主要包括NS3/4A蛋白酶抑製劑、NS5A抑製劑和NS5B聚合酶抑製劑。其中，阿舒瑞韋（ASV）、達拉他韋（DCV）、西美瑞韋（SMV）、帕立瑞韋（PTV）、奧比他韋（OBV）、達塞布韋（DSV）、Glecaprevir（GLE）、Pibrentasvir（PIB），索磷布韋（SOF）、雷迪帕韋（LDV）、維帕他韋（VEL）、伏西瑞韋（VOX）、格佐普韋（Grazoprevir）、Elbasvir、丹諾瑞韋（DNV）、瑞維達韋（RDV）等多種DAAs已經在中國獲批上市。

選擇肝移植術後HCV抗病毒治療方案時，既要考慮安全性、有效性、耐藥性和藥物可及性，還要注意DAAs與移植術後常用抗排異藥物的相互作用（DDI）問題。其中，硫唑嘌呤和伊納西普與常用DAAs無臨床顯著DDI，西羅莫司、他克莫司和麥考酚酯與OBV/PTV/r+DSV等DAAs方案有潛在的DDI，可能需要調整劑量、改變用藥時機和增加監測，而環孢素在與SOF/VEL/VOX、GZR/EBR或SIM同時使用需謹慎對待DDI。

2018年EASL最新指南推薦移植術後HCV抗病毒治療的一線方案包括SOF/VEL、GLE/PIB（全基因型）和SOF/LDV（GT1/4/5/6）：無肝硬化或肝硬化代償期患者可以應用SOF/VEL或SOF/LDV方案治療12周，腎功能不全（eGFR<30 ml/min/1.73m2）患者可以應用GLE/PIB治療12周，肝硬化失代償期（CTP B/C級）患者可以應用SOF/VEL或SOF/LDV方案治療24周，或者上述方案+利巴韋林（RBV）治療12周。

HCV抗病毒治療期間的監測

療效及安全性：2018年EASL最新指南推薦，基線以及治療結束後12周、24周時，監測HCV RNA和ALT水準，如果有提示性癥狀，也應複查ALT；GFR下降者使用SOF，基線、治療4周、8周、12周或治療結束時，監測腎功能；應用含RBV的方案時，監測血紅蛋白。

停葯指征包括：①合併嚴重不良反應；②ALT升至10×ULN；③ALT升高不足10×ULN，但伴有明顯乏力、噁心、頭痛、黃疸或膽紅素、ALP、國際標準化比值（INR）升高；④合併嚴重細菌感染。

抗HCV治療期間需要密切監測DDI，如果可能，應停用有DDI的藥物或換為潛在DDI更少的藥物（DDI查詢網址：www.hepdruginteractions.org）。

總之，肝移植術後HCV抗病毒治療應該受到高度重視，HCV RNA陽性/HCV複發患者移植手術穩定後，應儘早開始抗病毒治療。一線治療方案如：SOF/VEL、GLE/PIB（全基因型）和SOF/LDV（GT 1/4/5/6），治療12周。選擇抗病毒治療方案時，建議從安全性、有效性、耐藥性和藥物可及性等多個方面綜合考慮，並且還要關注DDI問題。

黃緣

清華大學 北京清華長庚醫院 肝膽胰中心

主任醫師 教授 博士生導師

日本醫學博士 加拿大博士後

美國Mayo Clinic 消化和肝病中心 臨床訪問學者

中華醫學會全國肝病學會委員

中華醫學會終末期肝病學組成員

中華醫學會肝纖維化肝硬化學組成員

中華醫學會自身免疫性肝病學組成員

中華醫學會北京肝病學會委員

中國醫促會國際教育培訓分會常委

中國研究型醫院學會重症肝病學組成員

中國老年保健醫學研究會精準醫學分會委員

《中華肝臟病雜誌》編委

《臨床肝膽病雜誌》編委

《胃腸病學和肝病學雜誌》編委

《世界華人消化雜誌》編委

《肝博士雜誌》編委