腦細胞「吃藥」難，以後從「縫兒」裡遞過去

人們對自己的大腦一直充滿好奇

進入20世紀80年代以後，隨著生物醫學的快速發展，更多的科學家將目光投向了最富有挑戰性的科研課題——大腦。中國、美國、日本和一些歐洲國家先後製訂了自己的腦科學研究計劃，美國10年的預期研究投入甚至高達45億美元。人們期待著揭開大腦的秘密，了解意識是如何產生的，找到智慧產生的根源，更重要的是讓我們有更多方法應對大腦的各種疾病，比如腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森等。然而，這條研究道路異常艱辛。

血腦屏障，讓藥物對大腦束手無策

一方面是神經網路錯綜複雜。人類大腦約有860億個神經細胞，每個神經細胞會與若乾個其他神經細胞發生聯繫。研究神經活動必然要弄清這海量的聯繫，談何容易。同時，不同部位的神經細胞，即便結構相似，卻控制著完全不同的感覺、行為、意識和情緒。即便是如今最先進的計算機，也無法模擬神經元的活動。另一方面，大腦格外嬌嫩，缺血缺氧5分鐘左右，神經元就會出現不可逆的死亡。而死亡的腦細胞對於神經活動的研究自然是沒什麼價值的。當然，自然進化讓我們嬌嫩而寶貴的大腦獲得了重重保護，不僅有外在堅硬的顱骨，更有隱秘的血腦屏障，後者使得大腦在機體遭受由血管帶入的外來細菌病毒等侵擾的時候，總能安然「置身事外」。恰恰也是這個血腦屏障，讓很多吃到嘴裡或打到血管中的治療藥物，被排擠在屏障之外，僅很少量能到達大腦。

對於如今常見的腦科疾病而言，人們最迫切要做到的就是保護神經細胞，幫它們自我修復，讓患者恢復功能。從幾十年前開始，世界各國的科學家就紛紛開始尋找可能的神經保護葯。從最基礎的化學分子式到細胞實驗、動物實驗，在幾百個備選藥物中，最終有51種過關斬將順利進入臨床試驗。然而，它們一個接一個地失敗了，尤其是在2009年～2011年的兩年間，最後幾個希望之星相繼隕落，參與研發的各大知名藥廠紛紛宣布放棄。幾百個備選藥物、幾千份科學報告、幾千億美元的投入最終化為泡影。我們能保護肌肉、保護骨骼、保護血管，為什麼就不能保護神經元呢？

用常規藥量的1/800實現了常規藥量6倍的效果

北京大學韓鴻賓團隊從1993年開始一直專註大腦的研究，與大多數學者不同，他更為關注的是大腦中看似並不重要的腦細胞外間隙。

大腦中的神經元和神經膠質細胞，加上腦內的血管成分，總共佔據腦容量的80%左右，剩下的那15%～20%並沒有細胞實質的部分就是腦細胞外間隙。從1950年至今近70年間，海量的神經科學文獻中，提及這個空間的寥寥無幾。可以說人們對神經細胞和神經網路生存的微環境的了解遠不如神經細胞本身。

2012年，韓鴻賓團隊將一個已經「夭折」的神經保護葯胞二磷膽鹼，通過大腦微創手術，注入到中風大鼠病灶部位的腦細胞間隙，僅用常規藥量的1/800就實現了6倍於常規治療的保護效果。這個耗資幾億美金宣告失敗的神經保護葯被成功「救活」，其他藥物似乎也有了新的希望。那麼，腦細胞間隙到底有什麼神奇之處呢？

腦細胞外間隙是存在於大腦細胞和細胞之間、細胞和血管之間的不規則的結構空間。此空間大小是以納米為計算尺度，其間充盈著能夠緩慢流動的組織間液，它為腦細胞提供工作和生存的直接微環境，同時也是神經保護藥物發揮作用的必經之路。

想看到腦細胞外間隙中藥物分子運動的規律並不容易，因為現有的技術方法只能探及腦皮層的淺表區域，對腦深部廣闊區域的細胞外間隙乃至其內部承載的類淋巴組織液的引流途徑只能「望洋興嘆」。因此，研發可以探及深部，甚至全腦細胞微環境的活體分析方法就成為了解決問題的關鍵。換句話說，為了描畫腦細胞外間隙活動的圖譜，韓鴻賓教授首先要自己研製出新型超微結構的「探測器」 或者「顯微鏡」，包括從探測器的整體設計、信號源合成，到數學建模，再到信號採集、信號處理分析、計算和成像可視化。這個「探測器」涉及信息科學、數學、化學、計算機、藥學等多個領域。

韓鴻賓請來了北京大學科維理天文與天體物理研究所和北京應用物理與計算數學研究所的教授，帶領跨學科團隊整整突破了8年多的時間，終於研製出了他們想要的「探測系統」——活體超微結構成像分析儀。在新型成像方法和儀器的幫助下，腦細胞外間隙的奇妙世界終於慢慢展現出來。

探索腦細胞外間隙的新發現

以往的科學家認為，腦細胞外間隙是四通八達的。但應用韓教授團隊的新儀器卻發現，腦神經網路工作和生活的這個超微空間並不是高度通聯的，而是存在分區現象。各分區內藥物分子的運動方向和去處也各不相同，且不同分區內的分子彼此不會發生溝通。而大腦正是依靠這種分區避免了不同功能區域之間的相互干擾，並維持腦內微環境的穩定。比如，腦深部類淋巴組織液在腦深部產生後，會緩慢地向大腦淺表皮層區轉運，再通過硬膜上的淋巴結構迴流入全身的淋巴系統。

上述的科學研究不僅揭秘了腦科學界以往腦內類淋巴組織液引流途徑的未解之謎，而且，也發現了腦細胞的新功能。腦細胞中有一種少突膠質細胞，它纏繞腦細胞伸出的軸突，形成了神經細胞的外衣——髓鞘。以往腦科學界認為髓鞘的電阻特性會促進腦電的傳導活動。韓教授團隊探測腦ECS的時候，發現了髓鞘還能負責和規範細胞外間隙內分子的擴散和轉運方向，引導腦深部組織間液有組織、有紀律的流動，就像神經細胞的「外衣」一樣。這就是為什麼在老年人以及某些神經系統疾病患者中，髓鞘結構發生退變和破壞，使腦內不同分區內微環境的穩定性受到影響，腦神經細胞的工作環境發生異常，最終神經細胞的功能出現繼發的紊亂。這個發現對於研究髓鞘脫失相關腦病的科學家來說是個很好的啟發。對外科醫生而言，它提示在各種神經外科治療中，要關注病灶，也要避免破壞大腦中隱形的分區。

在我們動腦筋想問題的時候，腦深部組織間液的流動也會發生改變。在實驗動物中，當某一部分神經興奮時，局部的膠質細胞會自我膨脹，並擠佔腦細胞外間隙的空間，使組織間液流動更為緩慢甚至停滯，直到神經興奮消失，組織液才會再次緩慢向外流動，並將腦深部神經細胞的代謝產物運送出去。由此看來，張弛有度、勞逸結合才是真正的科學用腦。

細胞外間隙，為醫生提供了一個全新的給葯途徑，依據腦深部細胞外間隙內藥物分子的運動規律，未來的神經外科醫生或許能夠針對病變位置制定出更為精準、微創、高效及個體化的治療方案，用更少劑量的藥物直達患處，修復神經。

另闢蹊徑，揭秘腦內未知空間；枯木逢春，藥物研發重獲新生。

文 | 健康報記者 鄭穎璠

排版 | ZR

校對 | 欒兆琳