研究人員發現了一種新物化合物，幫助癌細胞在化療中存活

許多化療藥物通過嚴重損害DNA來殺死癌細胞。然而，一些腫瘤可以通過依賴DNA修復途徑來抵抗這種損傷，這種途徑不僅可以使它們存活，而且還會引入有助於細胞對未來治療產生抗性的突變。

麻省理工學院和杜克大學的研究人員現在發現了一種可以阻斷這種修復途徑的潛在藥物化合物。「這種化合物增加了用順鉑殺死細胞並阻止誘變，這是我們阻止這種途徑的預期，」麻省理工學院美國癌症協會生物學研究教授，霍華德休斯醫學研究所教授格雷厄姆沃克說。這項研究的資深作者。

當他們用這種化合物和順鉑（一種破壞DNA的藥物）治療小鼠時，腫瘤比僅用順鉑治療的腫瘤縮小得多。用這種組合治療的腫瘤預計不會產生可能使它們具有耐藥性的新突變。

順鉑作為至少十二種癌症的首選治療選擇，通常可以成功地破壞腫瘤，但它們經常在治療後重新生長。研究人員表示，針對誘導這種複發的誘變DNA修復途徑的藥物不僅有助於提高順鉑的長期有效性，還有助於提高其他能夠破壞DNA的化療藥物的長期有效性。

「我們正在努力使治療效果更好，我們也希望在重複劑量下使腫瘤對治療反覆敏感，」生物學副教授，麻省理工學院科赫綜合癌症研究所成員Michael Hemann說。和該研究的資深作者。

杜克大學生物化學教授Pei Zhou和杜克大學化學教授Jiyong Hong也是該論文的高級作者，該論文發表於6月6日出版的Cell。該論文的主要作者是前杜克大學研究生Jessica Wojtaszek，麻省理工學院博士後Nimrat Chatterjee和杜克研究助理Javaria Najeeb。

克服阻力

健康細胞有幾種修復途徑，可以準確地去除細胞DNA損傷。隨著細胞變得癌變，它們有時會失去這些精確的DNA修復系統中的一種，因此它們嚴重依賴於稱為跨損傷合成（TLS）的替代應對策略。

Walker多年來一直在各種生物體中研究這一過程依賴於專門的TLS DNA聚合酶。與用於複製DNA的正常DNA聚合酶不同，這些TLS DNA聚合酶基本上可以複製受損的DNA，但它們執行的複製不是很準確。這使得癌細胞能夠在使用諸如順鉑的DNA損傷劑治療後存活，並且它使得它們獲得許多額外的突變，這些突變可以使它們對進一步治療具有抗性。

「因為這些TLS DNA聚合酶確實容易出錯，所以它們幾乎對順鉑等藥物誘導的所有突變負責，」Hemann說。「我們使用這些前線化學療法已經非常成熟，如果它們不能治癒你，它們會讓你變得更糟。」

Translesion合成所需的關鍵TLS DNA聚合酶之一是Rev1，其主要功能是募集第二種TLS DNA聚合酶，該聚合酶由Rev3和Rev7蛋白的複合物組成。沃克和赫曼一直在尋找破壞這種互動的方法，希望能夠破壞修復過程。

在2010年發表的一對研究中，研究人員表明，如果他們使用RNA干擾來降低Rev1的表達，順鉑治療對小鼠的淋巴瘤和肺癌變得更加有效。當一些腫瘤生長回來時，新腫瘤對順鉑沒有抗性，可以通過新一輪治療再次殺死。

在證明干擾跨膜合成可能是有益的之後，研究人員開始尋找可以產生相同效果的小分子藥物。在周某的帶領下，研究人員對大約10,000種潛在的藥物化合物進行了篩選，發現了一種與Rev1緊密結合的化合物，阻止其與Rev3 / Rev7複合物相互作用。

Rev1與第二個TLS DNA聚合酶的Rev7組分的相互作用被認為是「不可遏製的」，因為它發生在Rev1的一個非常淺的口袋中，很少有特徵容易使藥物鎖定。然而，令研究人員驚訝的是，他們發現了一種分子，它實際上與兩個Rev1分子結合，每個末端各一個，並將它們組合在一起形成一個稱為二聚體的複合物。這種二聚體形式的Rev1不能與Rev3 / Rev7 TLS DNA聚合酶結合，因此不會發生跨損傷合成。

Chatterjee在幾種類型的人類癌細胞中測試了該化合物和順鉑，發現該組合本身比順鉑殺死了更多的細胞。並且，存活的細胞產生新突變的能力大大降低。

「因為這種新型的跨膜合成抑製劑靶向癌症細胞抵抗治療的誘變能力，它可以解決癌症複發的問題，癌症繼續從新的突變發展而來，共同構成癌症治療的主要挑戰，」Chatterjee說。

強大的組合

然後Chatterjee測試了人類黑色素瘤腫瘤小鼠的藥物組合，發現腫瘤縮小的程度遠遠超過單用順鉑治療的腫瘤。他們現在希望他們的發現將導致進一步研究可能作為跨損傷合成抑製劑的化合物，以增強現有化療藥物的殺滅作用。

周在杜克大學的實驗室正致力於開發可用於人類患者可能測試的化合物變體。與此同時，沃克和赫曼正在進一步研究藥物化合物的作用，他們認為這有助於確定藥物的最佳使用方式。

「這是未來的主要目標，以確定這種聯合療法在哪種情況下特別有效，」赫曼說。「我們希望我們對它們如何起作用以及它們何時起作用的理解將與這些化合物的臨床開發一致，因此當它們被使用時，我們將了解應該給予哪些患者。」