壓力大就貪吃？常吃夜宵？小心胰島素抵抗！ | 一周資訊

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胰島素抵抗和肝臟關係密切！亂吃東西不一定能解壓，卻能擾亂你的生物鐘！一周資訊第111期，我們來聊聊飲食有節的重要性！

編譯 | 鯨魚

本周提要

神奇的肝臟！胰島素抵抗和它關係真不小

飲食需有節！吃飯不規律可能擾亂生物鐘

吃東西解壓？壓力下進食更容易越吃越胖

神奇的肝臟！胰島素抵抗和它關係真不小

DOI: 10.1210/er.2019-00034.

Key Point

肝臟在許多生理過程中起著關鍵作用，包括調節全身的糖脂代謝。肝臟脂質代謝功能失調將會導致非酒精性脂肪肝（NAFLD）。NAFLD是全世界最常見的慢性肝病，並且與胰島素抵抗和2型糖尿病密切相關。

圖 1.0 綜述發表在Endocrine Reviews

肝臟在許多生理過程中起著關鍵作用，包括調節全身的糖脂代謝。肝臟脂質代謝功能失調將會導致非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

NAFLD是全世界最常見的慢性肝病並且與胰島素抵抗和2型糖尿病密切相關。目前的研究已經在細胞、小鼠和人類中採用細緻的實驗手段和先進的質譜「組學」方法對肝臟分泌的蛋白質、代謝產物、非編碼RNA（miRNA）和各類因子進行了深入的研究，並闡述了這些分子對於外周組織代謝的重要影響——肝臟在某種意義上可能真的能被稱作是一個「內分泌器官」。

在這樣的背景之下，最近來自澳大利亞墨爾本大學的生理學系的Matthew Watt教授為我們帶了一篇綜述，總結了肝細胞生物學領域的最新進展，特別關注了肝臟與體內其他組織之間未被詳細描述過、但卻普遍存在的交流機制。

同時，綜述還闡述了在NAFLD時，肝臟蛋白質、脂質、代謝產物、miRNA分泌的改變以及這些分子對於肝臟自身以及其他外周組織，如肌肉、脂肪組織和胰腺代謝功能的影響，尤其是產生胰島素抵抗的機制。此外，在綜述中還強調了細胞外囊泡（extracellular vesicles），特別是外泌體（exosomes），在肝臟與外周組織正常通訊和NAFLD相關代謝失調中的作用。綜述的要點包括：

• NAFLD的特徵是肝細胞中過多的脂質積累，NAFLD是世界上最常見的慢性肝病，工業化國家中約25-30％的成年人患有這一疾病；

• NAFLD與代謝疾病密切相關，包括肥胖、2型糖尿病和血脂異常等；

• 肝臟分泌的蛋白質、代謝產物和miRNA能夠作為自分泌/旁分泌/內分泌因子影響其他組織的代謝過程；

• 肝細胞因子（hepatokines）對糖脂代謝以及胰島素的起效能夠產生多種不同的作用並受到NAFLD的影響；

• 肝臟分泌的脂質和代謝產物可能是調節胰島素作用和其他代謝過程的信號分子；

• 肝源性miRNA或可調節NAFLD患者的血糖，但還缺乏相應的證據支持。

最後，綜述希望這一領域的工作能夠揭示NAFLD中肝細胞因子和胰島素抵抗的關係，之前從未引起人們重視的肝臟與其他器官之間溝通，在未來可能在代謝過程的控制中具有重要作用，甚至可能為NAFLD及其相關合併症的臨床治療、管理中提供新的思路。

圖 1.1 許多正常代謝過程均受肝臟調控

圖 1.2 肝細胞因子與骨骼肌/脂肪組織胰島素抵抗有關

圖 1.3 肝臟在代謝中具有重要地位

圖 1.4 肝臟同樣能通過miRNA影響全身

圖 1.5 肝臟的miRNA能調節外周組織代謝

本文編譯自: Watt MJ, Miotto PM, De Nardo W, et al. The liver as an endocrine organ - linking NAFLD and insulin resistance. Endocrine Reviews, 2019 Apr 25, er.2019-00034. doi: 10.1210/er.2019-00034.

飲食需有節！吃飯不規律可能擾亂生物鐘！

DOI: 10.1016/j.cell.2019.02.017.

Key Point

最近來自英國的研究首次提出了胰島素可能是機體感受進食時間、調整生物節律的第一信使。研究發現，胰島素可以快速誘導生物鐘相關蛋白PER的表達，而PER對於調節細胞生物節律具有重要作用，能夠重置生物節律。當機體接收到混亂的時間線索時，相關基因的表達將會受到影響，擾亂生物節律的穩定和規律，而飲食有節則能夠重新恢復這一節律。

圖 1.0 研究發表在Cell

對於大多數動物而言，晝夜節律（circadian rhythms）控制著許多生理和細胞功能，以24個小時為周期固定反覆，涉及基因轉錄、翻譯和翻譯後的反饋機制。對於包括人類在內的哺乳動物而言，進食時間和光照是同步自身內在晝夜節律和外界晝夜交替的兩種最主要的刺激。

如果我們內在節律和外界的線索產生了矛盾，那就會出現紊亂，比如在跨時區的旅行和輪班工作時，人們的晝夜節律就會被打亂，而長期紊亂的節律則與2型糖尿病、代謝綜合征以及部分癌症有關。

目前有關光照與生物節律之間關係的研究較多，但飲食與之的關係尚不完全清楚。由於人體天生更適應在白天接受光照的同時進食，因此如果晚上吃夜宵就可能會導致身體接受相互矛盾的節律線索，導致晝夜節律的紊亂。最近來自英國的研究就探索了飲食和晝夜節律之間的關係，並發現胰島素在這一過程中的重要作用。

圖 2.1 胰島素介導了飲食和晝夜節律之間的關係

在體外試驗中，研究人員首先發現胰島素（insulin）與晝夜節律的周期以及幅度有關，同時胰島素能夠在體外、組織內、類器官和機體中誘導PER基因的表達，相應的生物鐘相關的PER蛋白的表達也被快速誘導上調，其水準變化足以重置體內的生物鐘時相。

此外，胰島素樣生長因子1（IGF-1）對晝夜節律也能產生相似的作用。進一步的分析顯示，兩者均通過mTOR以來的途徑選擇性地調控PER蛋白的表達，但對於其他節律相關的蛋白則麽有限顯著的影響。這一影響主要通過對PER基因的轉錄後修飾實現。

圖 2.2 胰島素上調PER2表達

研究人員在確認了胰島素/IGF-1在晝夜節律中的重要作用後，進一步探索了其與飲食之間的關係。結果顯示，進食相關的胰島素/IGF-1能夠通過激活PI3K通路以及抑製PTEN通路，從而激活AKT下遊的mTORC等一系列下遊分子，同時抑製與PER基因表達相關的小RNA水準，最終實現上調PER蛋白的效果，從而將飲食與晝夜節律聯繫在了一起。

除了探索正常情況下兩者之間的關係之外，研究人員還進一步讓小鼠接受了錯亂的光照和飲食線索，果然發現了節律相關基因表達的紊亂，晝夜節律的穩定和規律受到明顯的影響。不過，通過幾日的定時飲食之後，這一紊亂能夠得以恢復。此外，如果小鼠的胰島素/IGF-1受體被抑製，那麼改變飲食線索之後，小鼠恢復正常晝夜節律的能力就會明顯下降。

圖 2.3 胰島素/IGF-1影響節律相關PER蛋白的機制

此次研究的結果還提出輪班工作對晝夜節律影響的理論基礎，糖皮質激素與胰島素/IGF-1之間的關係失調可能是輪班工作影響健康的關鍵。不過，這一發現也為我們乾預這一紊亂的狀態提供了可能，通過管理用餐時間和接受的光照或許能改善輪班工作的不良後果——而對於不用值夜班的人們，就別老是吃夜宵讓自己的身體不知所措啦！

本文編譯自: Crosby P, Hamnett R, Putker M, et al. Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time. Cell, 2019 May 2, 177,1–14. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.017.

吃東西解壓？壓力下進食更容易越吃越胖

DOI: 10.1016/j.cmet.2019.04.001.

Key Point

在小鼠中的研究顯示壓力、肥胖和NPY之間有著明確聯繫，壓力大吃得多，讓人胖上加胖。高熱量飲食和壓力之下，小鼠的胰島素水準會飆升至原來的10倍，導致杏仁核對失去對胰島素敏感性並增加NPY水準，既促進進食，又阻止能量消耗，進入肥胖的惡性循環……

圖 3.0 研究發表在Cell Metabolism

對於有些人而言，壓力可能會讓他們茶不思、飯不想，但也有許多人會在壓力大的時候往往控制不住自己，一不小心就化壓力為食慾，靠吃吃喝喝來改善心情。可是，攝入過多熱量的後果就是體重增加。

最近的研究探索了這一現象背後的機制，高脂飲食和壓力的組合簡直就是魔鬼，不但會讓你變得更胖，甚至還會讓你吃得更多，能量消耗更少，陷入一個惡性循環……

圖 3.1 被隔離的小鼠「壓力山大」

這項來自澳大利亞的研究以小鼠作為研究對象，分別讓小鼠居住在長期隔離的環境中，讓它們「倍感壓力」，或者讓它們居住在正常無壓力的環境中「自由成長」。結果發現，那些被長期隔離的小鼠，的確承受了較大的壓力，其體內的糖皮質激素水準更高。而這些壓力較大的小鼠也真的會和不少人一樣，用吃吃吃來緩解自己的壓力，進食更多高熱量的食物，同時還會減少自身的能量消耗。

圖 3.2 抑製NPY使小鼠不會變胖

研究人員發現，食慾的調節與神經肽Y（NPY）有關。在恐懼和焦慮時杏仁核會產生NPY以調節這些情緒，但與此同時NPY也能能促進下丘腦產生明顯的食慾。在壓力和高脂飲食的共同誘導下，小鼠杏仁核NPY相關神經元會對這些刺激產生顯著的反應，過度表達的NPY會使小鼠明顯變胖。

即使隻給小鼠提供正常的飼料，通過特殊的化學工具激活NPY神經元後也能促進小鼠的進食量。反之，通過抑製小鼠腦中的NPY則能夠改變這一現象，使小鼠的體重增加減緩。在沒有NPY的情況下，小鼠即使受到了很大的壓力，同時還能吃上高脂飲食，它們的體重也不會明顯增加。

圖 3.3 壓力和高脂飲食增加NPY水準

進一步的研究發現，胰島素在這一過程中也具有重要的作用。長期的壓力或許只會輕微地提升血液中的胰島素水準，但一旦壓力和高脂飲食聯手，那麼胰島素水準就會飆升至無壓力、正常飲食小鼠的10倍。

長期的高胰島素血症將會導致杏仁核內的胰島素相關神經細胞失去敏感性，無法發出「別吃啦！」的信號，同時還會使NPY的水準進一步上升，讓人吃得更多、消耗更少，這一惡性循環可能會讓人越來越胖！

研究人員指出，這一研究不僅揭示了壓力下進食背後的機制，更讓人發現了胰島素對於大腦更為廣泛的影響，在調節外周組織功能的同時，還能影響大腦功能。這一結果可能會對未來壓力以及飲食調控的乾預帶來新的手段。

本文編譯自: Ip CK, Zhang L, Farzi A, et al. Amygdala NPY Circuits Promote the Development of Accelerated Obesity under Chronic Stress Conditions. Cell Metab, 2019 Apr 22, pii: S1550-4131(19)30185-8. doi: 10.1016/j.cmet.2019.04.001.