複發性流產病因梳理及診療思路，乾貨滿滿！

偵破反覆流產的罪魁禍首。

整理丨毛栗子君

講者丨陳佳? 上海集愛遺傳與不育診療中心

來源丨醫生站

複發性流產在育齡期婦女中的發生率約為1%~5%，給育齡期女性造成身體和情感的雙重打擊。然而複發性流產的病因複雜，已知的病因包括解剖因素、遺傳因素、內分泌因素、感染因素、易栓症、自身免疫性疾病和不良的生活習慣等。但仍有約50%病因不明，臨床診治方面存在諸多爭議。

上海集愛遺傳與不育診療中心的陳佳博士根據複發性流產的疑點難點為我們梳理了該病的常見病因，以及相關診療思路，以下通過一則臨床案例入手以便更直觀地理解臨床診療思路。

病例詳情

首診日期2016.07

劉某，39歲女性，自然流產後1年未孕。平素月經規律6/28天，無痛經。2003年孕2月胚胎停止發育行清宮術，2005年足月剖宮產一女，體健。2014/2015年孕8/6周胚胎停止發育行清宮術，末次妊娠流產物絨毛染色體16三體。2016.05 HSG提示：雙側輸卵管梗阻。

體格檢查：身高162cm，體重57kg，BP:114/72mmHg，P:74bpm

婦檢：外陰：已婚式

陰道：暢

宮頸：光

宮體：後位，飽滿

附件：未觸及明顯包塊

實驗室檢查：E2:39pmol/L，P4:0.4ng/ml，LH:6.3mIU/ml，FSH:10.1mIU/ml，T:0.44ng/ml，PRL:21.5ng/ml，TSH:1.36mIU/ml，AMH:2.11ng/ml

雙方染色體：正常核型

男方精液：正常

APS篩查：ACA(-)、LA(-)、抗β2糖蛋白抗體(-)

支原體(-)、衣原體(-)、淋球菌(-)、TORCH IgM均陰性

診斷：

1、繼發性不孕

2、慢性輸卵管炎

3、複發性流產

4、不良妊娠史

★★★★★★★

不同國家指南對於複發性流產的定義不同，根據歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)2017年最新的定義：發生2次或2次以上的孕24周前的妊娠失敗，且確定為宮內妊娠的流產，需除外異位妊娠和葡萄胎。

下圖總結了該病例的臨床特徵：

┃治療經過：

2016年12月自然周期-冷凍胚胎移植：排卵日內膜厚度10mm，移植D6囊胚一枚(B5BB)

┃治療結果：

移植後14天，血清hCG:2406mIU/ml，E2:328pmol/L，P4:46.8ng/ml

移植後28天，血清hCG:90127mIU/ml；陰道超音波:宮內妊娠，單胎，胚芽5mm，見原始心管搏動

移植後42天，超音波提示:宮內妊娠，單胎，胚芽9mm，未見原始心管搏動，胚胎停止發育。

清宮後絨毛染色體檢查:正常！

患者反覆多次妊娠失敗的原因到底是什麼？

再次對患者的一般情況、生活史、病史進行回顧分析，排查妊娠失敗的高危因素，見下圖：

由圖可見，此患者除年齡外沒有明顯其他妊娠失敗的高危因素，那是不是有其他的複發性流產的病因未被發現呢？

下一步我們根據下圖進行複發性流產的病因梳理，尋找反覆妊娠失敗的罪魁禍首：

1.遺傳因素

夫婦染色體異常約佔複發性流產的2%~5%，包括染色體數目和結構的異常。

2.易栓症

妊娠期處於高凝狀態，易誘發遺傳性易栓症而發生自然流產。易栓症的主要臨床表現是血栓形成，以靜脈血栓為主，是系統性血栓性疾病。但遺傳性易栓症與複發性流產關係並不明確。

而抗磷脂抗體綜合征(APS)，是一種非炎症性自身免疫性疾病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成及病理妊娠(妊娠早期流產和中晚期死胎)和血小板減少等癥狀為表現。複發性流產患者需篩查APS的實驗室指標。

3.內分泌因素

複發性流產中8%~12%由內分泌疾病導致，包括甲狀腺功能異常、黃體功能不全、高泌乳素血症、多囊卵巢綜合征、糖尿病、胰島素抵抗等。

4.免疫因素

妊娠被認為是成功的同種異體移植，胎兒免受母體免疫系統的攻擊是胎兒存活的關鍵因素，母胎界面的免疫失衡可導致複發性流產，但目前這些指標對於臨床的指導意義尚不明確。

其次，一些自身免疫性疾病，如抗磷脂抗體綜合征(APS)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、乾燥綜合征等，因自身抗體的存在，導致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，進而誘發流產。

綜上，複發性流產的病因應從上面幾張圖列舉的幾個方面入手篩查。

★★★★★★★

理論知識了解清楚後，我們再次回顧上述病例的特點——

高齡，39歲
4次自然流產，其中一次絨毛染色體異常，一次正常胚胎(PGS後)(排除胚胎因素)
雙方染色體均正常
狼瘡抗凝物(-)、ACA(-)、ANA(-)、抗β2-GP1抗體(-)(排除獲得性易栓症)
凝血、血栓全套:正常
支原體(-)、衣原體(-)、淋球菌(-)、TORCH IgM均陰性(排除感染因素)
宮腔鏡檢查(-)(排除解剖因素)
男方精液正常(排除男方因素)

依據複發性流產病因分析的臨床路徑於2017年5月進行了補充檢查：

檢查結果如下：

陰道超音波：子宮動脈血流阻力偏大，子宮肌層回聲不均
CA125:44.7U/ml，CA199:19.08U/ml
ANA：未見明顯異常
MTHFR、MTRR：正常
TORCH：IgM均陰性
支原體、衣原體、淋球菌均陰性

結合以上病因篩查，不得不考慮患者複發性流產的病因無法明確，在對患者充分告知與溝通的情況下進行了再次嘗試性治療！

超長降調，長效GnRH-a治療2個月
進入移植周期開始(雌激素替代)：補佳樂4mg/d、強的松5mg/d，阿司匹林50mg bid
雌激素替代10天，子宮內膜8.5mm
孕激素轉化內膜：黃體酮40mg/d、達芙通20mg/d
2017.08移植D6天囊胚一枚B5CB
移植後14天hCG 981mIU/ml，移植後28天確認宮記憶體活單胎，胚芽3mm。
黃體支持：雪諾酮90mg/d至移植後28天，達芙通10mg tid至孕12周
孕17w羊水穿刺，未見異常

明確病因治療

對於病因不明的患者可以選擇嘗試性治療，但對於可明確病因的複發性流產有其各自對應的治療措施，如下圖所示：

1.遺傳因素

對於染色體異常的患者，建議提供遺傳諮詢。

植入前遺傳學診斷（prcimplantation geneuc diapnosis，PGD）是在體外受精-胚胎移植基礎上，精子、卵子在體外結合形成受精卵並發育成胚胎後，要在其植入子宮前進行基因檢測，以便使體外受精的胚胎避免一些遺傳疾病。

胚胎植入前篩查（preimplantation Genetic Screening，PGS）就是對植入前的胚胎進行染色體數目以及結構異常的檢測，分析胚胎是否有遺傳物質異常，從而挑選染色體正常的胚胎植入子宮，以期獲得正常的妊娠。

2.解剖因素

複發性流產患者生殖道解剖異常發生率約為19%，較普通人群高。

一些解剖異常可通過手術治療。

3.內分泌因素

妊娠的維持需要下丘腦-垂體-卵巢軸分泌激素的有效支持，內分泌的紊亂會導致複發性流產。

綜合以上的病例及分析、治療內容，講者進行了以下總結，值得我們反覆思考以形成有條理的臨床診療思路。

複發性流產很有可能是多因素混雜的；
胚胎植入前診斷(PGS/PGD)可以避免因遺傳因素導致的流產；
年齡是複發性流產發生的最高危因素；
大部分的複發性流產可能無法探究明確的病因，很多檢查項目的意義尚待明確，遺傳因素、獲得性易栓症、內分泌因素可能更值得去篩查；
對患者進行嘗試性治療時因做到充分告知與溝通及循證支持；
有效的免疫治療方式是臨床研究的熱點。

本文整理自醫生站在線視頻課程《複發性流產病因梳理及診療思路》，由上海集愛遺傳與不育診療中心的陳佳?老師精彩講授，欲知完整版課程內容，請點擊「閱讀原文」或掃描下圖二維碼觀看。

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