【述評】圍絕經期管理與絕經雌激素治療

女性進入圍絕經期後，隨著卵巢功能的下降，雌激素分泌的減少，會出現近期的癥狀，包括潮熱盜汗、心悸、乏力骨痛、抑鬱焦慮、睡眠障礙等；中期會出現陰道乾澀、尿頻尿急、性生活不適等癥狀；晚期會出現骨質疏鬆及骨折、心腦血管疾病等。這些變化嚴重影響著中老年女性的生活品質，同時還增加了社會和經濟負擔。

上個世紀六七十年代，發達國家和地區的衛生工作者認識到了絕經後雌激素水準下降給患者所帶來的危害後，採用了雌激素治療顯著改善了患者絕經相關癥狀，改善了絕經後骨質疏鬆並降低其骨折的風險，使絕經後女性的生活品質顯著提高。1960年Robert Wilson的Women for Ever一書闡述了雌激素治療給絕經後女性帶來的福音。針對絕經後婦女心血管疾病增加的現象，學者們試圖探究雌激素治療對絕經後心血管疾病的影響。然而雌激素治療在對絕經癥狀和絕經後骨質疏鬆症取得良好療效的同時，也顯現出一些不良反應，如單純使用雌激素可增加有子宮婦女的內膜癌發生率，雌激素治療可增加高齡婦女的心血管、卒中事件和乳腺癌的發生風險等。其中最著名的研究當屬婦女健康促進(WHI)進行的一項激素替代治療(HRT)研究，該研究為隨機雙盲研究，啟動於1993年，共納入了161 808例50~79歲的婦女。研究目的是聚焦絕經後婦女的心臟疾病、乳腺癌、骨質疏鬆骨折的發生情況，並探索防治策略。不幸的是在研究5.2年後，雌激素+孕激素組的中期評估顯示，心臟病事件發生風險增加了29%，中風發生風險增加了41%，侵潤性乳腺癌發生風險增加了26%，結腸癌和髖骨骨折的發生風險分別減少37%和34%。因此，全世界暫停了絕經雌激素治療。在隨後的10年裡，相關專家對這項研究進行了重新分析和評估，結果顯示此研究存在諸多缺陷，例如納入人群年齡偏大(平均64歲)、參加者肥胖比例過高[雌激素+孕激素組平均體品質指數(BMI) 28.5 kg/m²²]、研究對象丟失率過高(38%~54%)等。最終達成絕經雌激素治療的共識：絕經雌激素治療是緩解女性絕經癥狀的最有效的方法，在絕經10年內及年齡<60歲開始啟動雌激素治療利大於弊。迄今為止該項研究已經發表了超過1 400篇文章，其中2017年發表在JAMA的累積18年的隨訪結果，即激素治療不影響全因、心血管和癌症死亡率為WHI研究劃上圓滿的句號。並對WHI的中期研究報告的頒布進行了分析報導。

除了WHI研究外，圍繞絕經雌激素治療的國際著名研究還包括心臟與雌激素-孕激素替代療法研究(HERS)，也是一項隨機雙盲研究，該研究目的是探究HRT對預防女性複發性冠心病的療效和安全性，以及之後隨訪過程中HRT對降低冠心病(CHD)風險的作用；研究結論是HERS中HRT組的CHD事件在最後幾年發生率較低，在之後的隨訪期間並沒有持續下降。在6.8年的研究期間，HRT並沒有減少CHD患者心血管事件的發生率。HRT對預防患者冠心病的發生無顯著有益作用。護士健康研究(NHS)其研究目的是探討絕經後激素治療的持續時間、劑量和類型以及心血管疾病的一級預防；對70 533例30~55歲絕經後女性隨訪近20年得出結論：正在使用激素治療(包括短期使用)的患者，冠狀動脈事件發生率更低，總體RR為0.61，即與不使用者相比，風險降低39%。此外針對雌激素治療與乳腺癌的風險的研究有在法國進行的一項關於女性癌症的風險因素的前瞻性隊列研究(E3N)，該研究針對乳腺癌風險評估了不同HRT與乳腺癌發生風險的關係；評估了2 354例絕經後乳腺癌患者；顯示與未使用HRT比，單獨使用雌激素的風險顯著增加1.29倍(95% CI=1.02~1.65)；雌孕激素聯合與乳腺癌風險的關係與孕激素的類型有關：雌激素-黃體酮的RR為1.00(95% CI=0.83~1.22)，雌激素-地屈孕酮RR為1.16(95% CI=0.94~1.43)，雌激素-其他孕激素RR為1.69(95% CI=1.50~1.91)。百萬婦女研究(MWS)也針對特定類型HRT對乳腺癌的影響展開研究，研究顯示，正在使用HRT的比沒有用過的發生乳腺癌風險更大[調整後的RR=1.66 (95% CI=1.58~1.75)]及死亡風險更大[RR=1.22(95% CI=1.00~1.48)]。過去使用過HRT的沒有出現乳腺癌或致命疾病的風險增加[RR=1.01(95% CI=0.94~1.09)和RR= 1.05(95% CI=0.82~1.34)]。正在使用隻含雌激素的HRT[RR=1.30(95% CI=1.21~1.40)]、雌孕激素[RR=2.00(95% CI=1.88~2.12)]、替勃龍[RR=1.45(95% CI=1.25~1.68)]的風險均顯著增加。雌孕激素的相關風險明顯大於其他類型的HRT。口服、經皮及皮下埋植的風險均顯著增加[RR=1.32(95% CI=1.21~1.45)；RR=1.24 (95% CI= 1.11~1.39)；RR=1.65(95% CI=1.26~2.16)]。結論是正在使用各種類型的HRT患者中，乳腺癌的風險隨著持續使用時間的增加而增加。上述這些研究結果奠定了當今絕經期管理的基礎，也為全世界再次科學管理絕經相關健康問題提供了依據。中國作為人口大國，隨著人口老齡化社會的快速進展，絕經人口日益增加，伴隨我國經濟文化的不斷發展，人民對生活品質的要求也在不斷提高，因而尋求更年期保健的女性的數量也在不斷增加。然而與發達國家相比，我國絕經後婦女接受絕經雌激素治療率僅為3%~4%，而發達國家超過40%。超過70%的絕經後婦女存在各種癥狀，因此絕大多數的婦女正在忍受絕經癥狀的折磨。之所以出現這種狀況主要是我國更年期保健尚未納入公共衛生管理有關，臨床缺少關注更年期健康的專業隊伍。此外還與百姓對醫學知識的缺乏，尤其是對"激素"的恐懼，以及"順其自然"傳統觀念的影響有關。

為此中華醫學會婦產科學分會在2001年成立了絕經學組，至2010年圍絕經期管理在全國已擁有10 000名醫生。目前絕經相關問題受到越來越多的關注，全國各地多個醫院建立了更年期專病門診；更年期相關的科普知識講座也積極開展；針對專業人員的培訓也在推行中。婦女保健人員在不同地區開展了圍繞絕經相關癥狀的相關調查，為推動更年期保健規範化、科學化提供依據。上海醫學會婦產科分會絕經學組已開展了多形式的學術培訓，2015—2017年上海市公共衛生三年行動計劃——更年期重要健康問題綜合防治——進一步推動了上海更年期保健的步伐。各區縣婦幼保健部門先後設立了更年期保健門診，二、三級醫院更年期專病門診正在興起。上海已率先開展了相關的臨床研究，包括系統闡述基於中國男女更年期癥狀現患率、特徵及影響因素，闡述女性絕經相關的睡眠障礙、抑鬱/焦慮的現患率以及國內外婦女對絕經雌激素治療的認知度；針對絕經後心血管疾病風險增加的情況，開展了基於脈搏速率的血管硬化監測；創新性地建立了規範的絕經雌激素治療評價和隨訪系統，並在全市以及周邊省市推廣。

目前我們依然缺乏大樣本的基於中國人群的絕經相關健康問題的流行病學數據，表現在各單中心的研究報導的絕經綜合征現患率差異大，低者在45%，高者達90%；絕經癥狀存在差異，有報導認為乏力為第一癥狀，也有報導稱潮熱盜汗為第一癥狀。此外我們還缺乏絕經雌激素治療安全性的隨機雙盲研究；我國從上個世紀九十年代引入絕經雌激素製劑，由於受國際絕經雌激素治療研究結果的影響以及國人對絕經健康管理意識的淡漠，絕經雌激素治療率僅在3%~4%。絕經雌激素治療的主要風險包括心腦血管疾病和乳腺癌風險。由於人種的差異，我國婦女罹患心腦血管疾病和乳腺癌的風險也不一，因此絕經激素治療與心腦血管疾病和乳腺癌的風險也存在差異。然而我國並未開展多中心隨機研究，因而缺乏安全性的報告，也無法建立基於中國人群循證依據的相關指南。因此開展多中心的臨床研究是進一步提高圍絕經期健康管理，提高中老年婦女生活品質，減少和延緩老年疾病的發生的重要工作。