把豬器官植入猴體內，很快就要移植給人

唐僧要做器官移植，他有意用二師兄豬的器官，但專家擔心二師兄的器官直接移植到唐僧體內會有免疫排斥，於是建議先用大師兄猴子來試驗。

本文就是要講這麽一個故事，關於豬和猴子為人類生命健康作出犧牲的真實科學研究，裡面還用到了最前沿的生物技術：CRISPR 基因編輯。

圖 | 唐僧要做器官移植，大師兄和二師兄來自我犧牲。（來源：麻省理工科技評論）

據《麻省理工科技評論》報導，基因編輯初創公司 eGenesis 目前正在猴子身上測試豬的器官，以驗證其對人類是否安全，最終幫助解決人體器官移植所面臨的器官嚴重短缺問題。

失敗的預測

據不完全統計，全世界每年大概有 200 萬人需要器官移植，但是器官捐獻的數量遠低於需求。中國面臨的情況更甚，現在每年約 30 萬人因末期器官功能衰竭需要移植，僅不到 2 萬人有機會獲得器官移植，供需比例為 1:15。

器官捐獻者遠遠不能滿足需求。數十年來，科學家一直期望能用豬來提供可移植的腎髒、心髒和肺。

比較而言，豬比靈長類動物還適合作為器官移植供體。豬繁殖快，易於飼養，極大地降低了科研成本，更重要的是，無論從解剖學還是生理學指標上，豬的器官都與人類極為接近。因此，選擇豬作為異種器官移植供體成為國際共識。而靈長類動物雖然與人親緣關係更近，但每胎產仔少，成熟周期長，不能滿足大量的科研及移植需求。

2017 年，哈佛大學遺傳學家 George Church 教授預測說，基因編輯的豬器官將會在 2 年甚至 1 年內移植到人體內。他創辦的 eGenesis 公司在執行這個雄心勃勃的計劃，他們對豬進行了 CRISPR 基因編輯，這樣可能會避免器官移植後的免疫排斥。

George Church 是美國著名學者、美國科學院和工程院兩院院士、現代生物學領域最重要的意見領袖之一。

2 年期限已到，結果如何呢？

Church 說，“我錯了”。

他過於樂觀了。他們迄今尚未進行過任何這方面的人體試驗。不過最新的進展是，位於波士頓的麻省總醫院正在把豬器官移植到猴子體內，以驗證這個試驗是否安全。這項研究由該醫院的器官移植部門主任 James Markmann 領導，他是 eGenesis 公司科學谘詢委員會的成員。

Markmann 說，目前的猴子試驗是必要的一步，因為在大型動物安全驗證之前，無法將之直接用於人體。

他們在用豬的哪些器官和哪種猴子在進行研究尚未公開，唯一確認的是他們用了基因編輯豬的器官。

（來源：麻省理工科技評論）

異種器官移植的挑戰

異種器官移植，也就是跨物種器官移植，將細胞、組織或器官從一個物種移植到另一個物種。

2017 年 9 月，George Church 和楊璐菡團隊在《科學》雜誌發表成果，他們利用 CRISPR 基因編輯技術培育出世界上首批對器官移植無“毒”的活豬，聲稱解決了用於人體移植的豬器官含有內源性逆轉錄病毒的問題。這也是當時成功誕生的 CRISPR 基因修改數量最多的動物。

不過，經 DeepTech 了解，全軍器官移植研究所所長、空軍軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科主任醫師竇科峰，WHO 異種移植臨床研究規範制定委員會專家、中南大學湘雅三醫院放射科主任王維以及南京醫科大學特聘教授戴一凡對此持不同看法，認為此研究必要性不大（戴一凡看法詳見後文專訪）。對此，DeepTech 向 George Church 和楊璐涵詢問，截至發稿，未見其回應。

其他研究團隊也有很大進展。美國國立衛生研究院研究人員將豬心髒植入狒狒（猴子的一種）體內，維持了 2 年。2018 年 12 月 5 日，Nature雜誌發表了來自德國慕尼黑 Walter Brendel 試驗醫學中心團隊研究，他們成功地將基因修飾後的豬心髒移植到狒狒身上，其中最長存活了 6 個月。

這兩個研究用的是 Revivicor 所生產的基因改造豬，後者經過多個基因改造後可使得豬器官成為人源化器官，從而避免人體免疫排斥、血液凝塊以及其他免疫攻擊。

國際心肺移植學會 2000 年提出建議稱，一旦 60％的靈長類動物能夠在接受豬心髒移植後存活 3 個月，至少有 10 只動物在這段時間記憶體活，並且有跡象表明可以延長生存期，就可以考慮進行人體臨床試驗。

豬器官的人體試驗似乎已經箭在弦上。阿拉巴馬大學伯明翰分校器官移植部主任 Devin Eckhoff 說，人們都在躍躍欲試。

可以預測，有了二師兄和大師兄的犧牲，異種器官移植的“真經”快到手了。

視頻 | 體外的心髒需要供應血液和氧氣。（來源：麻省理工科技評論）

專訪 | 戴一凡：異種移植很快會上臨床

DeepTech：哈佛大學 George Church 在 2017 年預測說，他們會在一兩年內實現豬器官到人體的移植。最近的報導說，他承認錯了。他們轉向了做豬器官移植到狒狒的研究，那麽 George Church 為什麽會犯這個錯誤，此前科學界都是在盲目樂觀嗎？

戴一凡：他錯的原因，是因為他的研究原來不在異種器官移植領域，對這個領域不夠了解，他不知道開展人體臨床試驗需要達到美國 FDA 規定的一些硬性指標。

首先我們必須在狒狒的異種器官移植上得到理想的結果。美國 FDA 要求，在使用臨床能接受的免疫抑製條件下，60%-80% 移植的異種器官在狒狒體內有正常功能並存活半年以上，達到這樣的標準才能開始申報臨床。

申報臨床要達到的第二個要求是，作為異種器官供體的基因修飾豬必須要在無指定病原體（DPF）的超潔淨的環境中繁殖兩代以上，要定時檢測 FDA 指定的各類病原體，只有這些指定病原體陰性的豬才能用來做供體。

通常繁殖一代豬需要一年時間，就是說在 DPF 環境飼養的豬至少一年以上才能用來做供體。當 George Church 做這些預測的時候，他既沒有理想的可用於做異種器官供體的豬，也沒有 FDA 規定的 DPF 設施。所以他如果知道這些細節，他是不會隨隨便便說一兩年就能做，而是會說至少要 4-5 年。

DeepTech：很多研究團隊把希望寄托在非人靈長類身上，如果豬器官移植非人靈長類成功的話，就距離人體臨床更近一步，你認為這個階段會持續多久呢？

戴一凡：過去 10 年中，各類基因修飾豬的非人靈長類的試驗一直在進行，最近的結果非常不錯。原位異種心髒移植存活接近 200 天，異種腎髒移植也達到一年以上了，異種胰島移植也在猴體內有功能 400 天，理論上已經有了適合做臨床試驗的合適的供體豬。目前要做的是建設 DPF 設施和向 FDA 申報臨床試驗。

國內的異種移植進展也很快，我們目前正在進行的科技部重點研發項目得到的供體豬，已經獲得了上述類似的好結果，馬上就可以做非人靈長類試驗。如果不是 2018 年 8 月非洲豬瘟流行影響了我們克隆豬的進度，我們還可以做得更快。

DeepTech：現在美國 FDA 和中國 SFDA 對異種移植是什麽態度呢？

戴一凡：美國 FDA 應該很快就會批準異種腎髒或心髒上臨床，如果美國已經批準，在中國獲的 SFDA 批準就容易得多。而和國外比，中國在這方面的研究也就兩三年的差距。

DeepTech：最近的報導提到，狒狒的試驗結果不是太一致，有的狒狒表現好，有的就死的快，這會影響研究進展嗎？

戴一凡：不同的基因修飾、不同的器官結果完全不一樣，不同的團隊做移植實驗結果也完全不一樣。

例如你要做心髒的原位移植，手術技能就很重要。美國 NIH 一個團隊能夠讓異位異種心髒移植存活 900 多天，但原位心髒移植的存活時間就很短，就是因為原位心髒移植對手術質量、術後護理的要求非常高。而一個德國團隊用同樣的供體豬取得了原位心髒移植在狒狒體記憶體活近 200 天的結果，就是因為他們有高超的心髒移植手術技巧及豐富的術後護理的經驗。

相對於心髒的苛刻條件，腎髒異種移植的要求就不是太高，因此不同實驗室的結果就比較一致。比較而言，異種胰島移植會更加容易一點，因為它是個細胞團，沒有像器官移植那樣需要考慮到血管破壞引起排斥反應，所以比整個器官移植更容易。

DeepTech：美國 George Church 團隊通過基因編輯去除豬的內源性病毒，但脫靶問題會不會造成不利影響？畢竟有的研究同時引入幾十個突變，脫靶概率會上升。

戴一凡：過去 20 多年，異種移植領域已經形成共識，豬器官內源性逆轉錄病毒危害不大，因此異種移植領域很少有人去做這個研究了。美國 FDA 也從來沒有規定必須要把這個內源性逆轉錄病毒去掉才能上臨床。他們只要求所有接受異種器官移植的病人的生物樣本要保存 50 年，這個規定主要是為了萬一將來發現一些未知的病原體，可以回過來檢測這些樣品。國際上多個實驗室大量的實驗證明這些病毒在人身上不會引起問題。他們檢查了數百例接受過豬細胞和組織的患者，沒有在他們身上找到這些病毒。

不久前 George Church 團隊獲得了敲除這個病毒的豬，但這些豬的克隆效率及脫靶概率需要進一步驗證。

DeepTech：你之前接受採訪時提到，中南大學湘雅三院的王維教授已經做了幾例胰島的移植在病人身上，為什麽豬的胰島移植會更快實現？

戴一凡：湘雅三院的王維教授在長沙建設了小型的超潔淨的豬舍，可惜的是他們並沒有繁育最理想的基因修飾豬作為胰島供體，而是用了野生型的豬。他們沒有在 SFDA 申報臨床試驗，而是申請了衛生部三類醫療技術的許可，衛生部同意他們做 10 例探索性臨床試驗。目前這些試驗應該已經完成，期待他們能夠發表相關的結果。如果他們的超潔淨的豬舍能夠繁育理想的基因修飾豬，異種胰島移植可以很快上臨床。

（按：據科技日報 2016 年報導，王維介紹，2013 年團隊獲湖南省衛計委批準，開展「異種胰島移植治療糖尿病小樣本臨床研究」，計劃進行 10 例人體移植研究。2013 年 7 月，團隊完成了首位Ⅰ型糖尿病患者的豬胰島異種移植。在觀察一年，獲有效安全評估後，於去年 4 月、10 月，分別再進行了兩例移植，均取得了良好效果：1 位移植病人胰島素減量 80.5％，血紅蛋白已經完全恢復正常，另 2 位移植病人情況胰島素減量分別達 57％和 56％，糖化血紅蛋白也有下降。）

DeepTech：今年香港大學宣布，獲得豬的擴展潛能幹細胞（EPSCs），這是不是新的方向？相當於培養豬器官而言，幹細胞的移植會不會更快實現？

戴一凡：我認為不管哪個領域，只要有好的結果都可以用於臨床，沒有說哪個技術一定更好。目前看來利用幹細胞分化成胰島移植比較容易實現，但要培育成一個完整的有功能的器官還是有比較大的困難。

DeepTech：還有一個方向你提到過，利用人的幹細胞在豬上建立人源化的肝髒或肺髒。

戴一凡：幾年以前，我們有點像 George Church 一樣樂觀。因為我們已經得到了肺髒和腎髒缺陷的豬，唯一要做的是找到理想的人的幹細胞，讓它們在豬體內長出人的肺髒和腎髒。但這幾年反覆的試驗發現事情遠遠沒有我們當初想象的那麽容易。主要是人的幹細胞和豬胚胎發育的不匹配，人的細胞和豬的細胞之間不能很好的互動，很難存活或發揮應有的功能。所以這還是一個比較複雜的問題，需要更深入細致的研究才能克服這些問題。

DeepTech：目前看，豬的器官異種移植，人源化的器官，還有幹細胞，三者中你覺得哪個方向更樂觀？

戴一凡：最理想的當然是用病人自己的誘導多潛能幹細胞（iPSC）製備的人源化器官，我們稱為“私人定製”。但這個方向現在還有很多問題沒有解決，那麽目前比較現實的就是用基因修飾的豬來做供體。

戴一凡，現任職南京醫科大學特聘教授、江蘇省異種移植重點實驗室主任。戴一凡教授主要從事轉基因大動物和異種移植方面的研究，建立基因改造的克隆豬作為異種移植的供體，以解決目前器官供體嚴重不足的現狀。研究成果分別發表在 Science 及 Nature 系列雜誌，先後於 2002 和 2006 年兩次進入美國 Discover 雜誌全球前 100 位重大科學新聞。2002 年獲器官移植領域的 Fujisawa 年輕科學家獎。

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參考文獻

https://www.technologyreview.com/s/613666/crispr-pig-organs-are-being-implanted-in-monkeys-to-see-if-theyre-safe-for-humans/

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