打通人類異種移植最後一道關卡：豬的心臟成功移植給了狒狒

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一項改進的方案使接受豬心移植的狒狒能夠存活六個月以上。這一改進意味著，將豬的心臟移植到人身上更近了一步。

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心力衰竭，心臟不能有效地泵血到全身各處，是一個很嚴重的問題。到2030年，美國患有心力衰竭的成年人數預計將超過800萬，其中許多人在等待捐贈器官時死亡。緩解心臟短缺的一個可行辦法是使用豬的心臟代替人類。但是，到目前為止，移植了豬心的猴子通常無法長期存活，因此這種方法被認為太危險了，不能在人類中進行試驗。

《Nature》雜誌最近發表了一篇文章，L?ngin等人嘗試了跨物種移植（異種移植）方法改進，這種方法首次使接受轉基因豬心臟移植的狒狒能夠存活超過6個月。

近年來，研究人員已經成功地將豬的腎移植給恆河猴，這些腎移植物可以運行435天。此外，在狒狒的心臟仍然有功能的情況下，移植到狒狒體內的豬心已經存活了945天。但在後一種情況下，移植的心臟對受體的生命來說可有可無。在需要移植心臟維持生命情況下，豬心移植給狒狒，狒狒的生命最多隻持續了57天。

L?ngin等人開始嘗試延長狒狒接受有用豬心臟移植後的存活時間。他們基於先前描述的一種免疫抑製方案，防止狒狒免疫系統排斥豬心，並使用經過基因改造的豬來減少種間免疫反應。異種移植的一個常見弊端是，所需的免疫抑製方案對人體毒性太大。然而，作者使用的方案似乎已經被狒狒很好地耐受了，沒有發生主要的免疫抑製相關的感染。因此，當異種移植進展到足以進行初步臨床試驗時，它也許在人類身上使用也是安全的。

作者採用優化的方法在移植過程中保護豬心臟。通常，心臟被浸泡在冰冷的貯藏溶液中。然而，當血液通過它循環時，器官的組織會受到損傷。研究人員發現，在操作過程中，在溫度為8℃時，通過間歇地泵送（灌注）以血液為基礎的含有營養和激素的含氧溶液通過心臟，可以提高移植後的器官存活率。

這一變化改善了四隻接受移植的狒狒的短期存活率，但是由於移植心臟的快速有害生長，這些動物在40天內死亡。因此L?ngin和同事們修改了程式以降低心肌肥大，並在另外五隻狒狒身上測試了優化的方案。首先，他們降低狒狒的血壓，使之與豬的血壓相匹配。其次，他們給狒狒注射了西羅莫司，一種通過抑製細胞增殖來對抗心臟過度生長的藥物。第三，他們修改了標準的激素治療方案。類固醇可的鬆通常用於接受移植的受體以輔助免疫抑製，但可導致接受乾細胞移植的新生兒心臟過度生長。因此，研究人員比第一組狒狒更快地採用逐漸減量的可的松治療，在手術後三周使藥物水準降至最低。

這五個狒狒，一個發生併發症，51天后被安樂死。兩個健康地生活了三個月，這是實驗的最初指定終點。剩下的兩個被允許存活超過六個月，然後才被安樂死。在L?ngin和同事們的豬-狒狒模型中，移植存活率的一致性問題及背後的機制需要研究。

儘管如此，這項研究的生存率還是令人印象深刻。第二個發現也值得承認：在過去，所有接受非生命支持心臟異種移植並存活超過三個月的靈長類動物都發生了一種叫做消耗性凝血病的併發症，其中移植心臟的微血管中血液凝塊增加。這種狀況是由於固有的種間分子不親和性和自然免疫應答的結合。然而，L?ngin等，表明通過結合先前方案中使用的遺傳修飾，可以預防狒狒的消耗性凝血病，該基因修飾使豬產生人蛋白血栓調節蛋白，降低凝血水準，同時給予西羅莫司（該葯可以抑製血小板在血液中的聚集）。

據說心臟移植的偉大先驅Norman Shumway有點悲觀的認為異種移植將是移植的未來，而且永遠是。L?ngin及其同事的進展使臨床心臟異種移植更接近於成為現實。因此，在開始豬對人的臨床試驗之前，是時候重新考慮需要什麼樣的臨床前結果了。

在2000年，國際心肺移植學會提出了一條提議，建議在滿足以下條件時臨床試驗可以考慮，一旦60%的靈長類動物接受了支持生命的豬心臟移植可以存活3個月，至少有10只動物在這個時間段記憶體活，並且一些跡象表明可能有更長的存活期。這項研究以某種方式已經滿足了這些標準。然而，美國食品和藥物管理局（FDA）等監管部門在允許人體試驗之前，可能還需要更長的隨訪期和更大比例的成功試驗。

此外，豬-人移植成為現實之前，應注意其他問題。其中一個問題是豬病毒如豬內源性逆轉錄病毒(PERV)可能傳播給人類。PERV相關併發症的風險被認為是很小的，但是全世界的監管機構仍然謹慎地看待這種可能性。然而，基因組編輯技術CRISPR–Cas已經加快了產生多重基因突變豬的速度，使得研究人員能夠生產出活的、健康的豬仔，其中PERV已經失活。這指明了規避PERV傳播風險的一種方式。中國科研團隊參與研發「器官移植安全豬」，人類異種器官移植還會遠嗎？

另一個考慮因素是，在過去二十年中，使用機械支持裝置改善血液循環的技術已經顯著發展。當患者等待供體器官時，這些裝置被用作臨時固定物，但它們也可以成為終末期心力衰竭患者的永久治療選擇。這項技術的進步使人們對豬心使用產生了倫理質疑：對於每個病人，都需要探討論證為什麼要選擇豬心移植而不選擇機械支持裝置。

不管有關豬與人異種移植的問題，由L?ngin及其同事開發的血液灌注方案對人與人的移植也會產生有益的影響。冷凍狀態保存仍然是人體器官移植的標準，但是基於血液的解決方案可以幫助改善臨床的短期和長期結果。此外，它可能允許將提供心臟的範圍擴大到包括目前被認為是次優的心臟，而心臟次優是因為供心者年齡大或由於某些原因導致心臟承受缺血能力降低。

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