防治ASCVD，降脂與抗炎互為因果

動脈粥樣硬化是一種炎症性疾病。

越來越多的研究表明，動脈粥樣硬化不僅僅是單純的動脈壁脂質浸潤堆積的疾病，而是一種進展性炎症反應，符合炎症表現的普遍規律。因此，防治動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），我們在調脂的基礎上也應關注抗炎治療。

動脈粥樣硬化發病機制的研究已經歷了一個多世紀，主要圍繞4種學說：脂肪浸潤學說、血小板聚集和血栓形成學說、平滑肌細胞克隆學說和損傷反應學說。近年來研究發現，動脈粥樣硬化的病理表現具有炎症病理的基本表現形式：變質、滲出和增生，而且在其形成過程中也會出現類似其他慢性炎症性疾病的細胞間相互作用。

因此，著名的Ross教授認為「動脈粥樣硬化是一種炎症性疾病」。

血脂異常和炎症，互為因果

既然動脈粥樣硬化是一種炎症反應，那了解其炎症的觸發機制就顯得尤為重要。

目前，人們發現多種因素參與了動脈粥樣硬化炎症的發生，包括感染、血脂代謝紊亂、血流動力學異常、性激素水準等，而血脂代謝紊亂可能在其中起了不可或缺的作用。

在長期高脂血症情況下，增高的脂蛋白可侵入動脈壁，堆積在平滑肌細胞、膠原和彈性纖維之間，而進入內膜的低密度脂蛋白（LDL）常常被被氧化修飾成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），ox-LDL進一步可以誘導血管內皮細胞表達大量的粘附因子、趨化性細胞因子、促炎因子及其他炎症反應中介物，同時趨化吸引使大量的單核細胞粘附聚集在血管壁上，並使其轉化為具有清道夫樣作用的巨噬細胞，此外ox-LDL也可引起全身的免疫應答。

其次極低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白同樣可以被氧化修飾，激活炎症反應並促進動脈粥樣硬化的發生。相反，高密度脂蛋白可以轉運抗氧化酶從而終止脂質氧化及其致炎效應。

值得注意的是，炎症也可以反過來影響血脂代謝，如固有免疫可以通過增加類固醇調節元件結合蛋白的表達來調節脂質的合成，影響脂蛋白在脂肪和肌肉組織的降解，最終影響甘油三酯的清除和增加血漿VLDL水準；而適應免疫可以通過淋巴毒素類似物（LIGHT）、人腫瘤壞死因子受體超家族成員3（LTbR）等減少脂質降解酶的活性，影響LDL和VLDL的逆轉運，增加血漿血脂水準，見圖1。

因此，血脂異常和炎症相互促進，形成惡性循環，最終導致動脈粥樣硬化。《2019 ESC立場文件-識別降脂治療的抗炎反應》^[1]認為：大多數降脂治療具有抗炎和免疫調節作用，且降脂治療的抗炎反應對預測治療效果可能具有臨床意義。

圖1：炎症與血脂

他汀治療，降脂兼顧抗炎

他汀是目前臨床公認的有效降脂藥物，先近研究發現他汀對動脈粥樣硬化的炎症也有直接的影響。

他汀可通過減少動脈粥樣硬化斑塊內巨噬細胞的數量而發揮抗炎作用，如抑製細胞間黏附因子-1的表達（該因子與炎症細胞的聚集有關）。此外，他汀類藥物可以減少細胞轉錄因子蛋白家族（NF-κB）活性、及趨化因子和基質金屬蛋白酶的表達，並促進抗炎分子和細胞保護分子的合成。

同時，進一步臨床研究也表明他汀降低心血管事件的獲益來源於降脂和抗炎兩方面的療效。

JUPITER研究

JUPITER研究^[2]是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照前瞻性預防研究，以超敏C反應蛋白（hs-CRP）作為炎症的生物學標記物，共納入了17802例LDL-C水準正常（<3.34mmol/L）但hs-CRP增高(>2 mg/dl)的正常受試者，隨機分為瑞舒伐他汀治療組和安慰劑組，隨訪1.9年，結果顯示瑞舒伐他汀組降低50% LDL-C水準及降低37% hs-CRP水準，最終降低主要心血管終點事件的相對危險達44%（P<0.00001）。因此，JUPITER研究為他汀通過抗炎減少心血管事件提供了進一步的證據。

血脂異常和炎症反應在動脈粥樣硬化過程中起到關鍵的作用，且與疾病的預後有關。而他汀在降脂的同時可以兼顧抗炎，通過兩方面的作用來降低心血管事件風險。瑞舒伐他汀降LDL-C效能高且抗炎證據充分，是ASCVD防治的優選他汀。

參考文獻：

[1]Tunon J,Badimon L, Bochaton Piallat ML, Cariou B, Daemen MJ, Egido J, Evans PC, Hoefer IE, Ketelhuth DFJ, Lutgens E et al: Identifying the anti-inflammatory response to lipid lowering therapy: a position paper from the working group on atherosclerosis and vascular biology of the European Society of Cardiology. Cardiovascular research 2019, 115(1):10-19.

[2]Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG et al: Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. The New England journal of medicine 2008, 359(21):2195-2207.

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