科學家探討「不是癌症的癌症」之成因 | 肺纖維化：都是「搗蛋分子」惹的禍

作者 | 韓揚眉

在慢性呼吸系統疾病中，除了肺癌，還有一個「致命殺手」——特發性肺纖維化，它是一種嚴重的肺纖維化形式，被稱作「不是癌症的癌症」。

據數據顯示，確診後的患者生存期僅2~3年，5年生存率低於30%。近年來，特發性肺纖維化發病率和死亡率有升高趨勢。

時至今日，其致病機理、發病原因尚未可知，也無特效藥物用於治療。

中科院上海營養與健康研究所研究員錢友存課題組，通過系統分析肺纖維化病理組織中微生態的變化，揭示了肺纖維化病理髮生的分子機制，為治療該疾病提供了新的靶點。

相關成果近日發表於《免疫》。

肺部的「大秘密」

黏膜微生態一直是當前免疫學領域的研究熱點，它已被證明廣泛參與多種黏膜組織免疫穩態的維持以及相關疾病的發生。

比如，腸道共生菌群是哺乳動物中最具特徵的微生態，在腸道免疫發育和腸道生理學中扮演著關鍵角色；腸道微生態失調將會導致腸道相關疾病，如炎症性腸病或結直腸癌等。

「然而，肺部微生態卻尚未得到很好的探索研究，其對肺內穩態的影響在很大程度上是未知的。」論文通訊作者錢友存告訴《中國科學報》，原因在於，以往肺部通常被認為是無菌的，只有感染時才會有微生物存在。

但近年來，隨著測序技術的發展，研究人員發現，在正常小鼠肺組織中也存在著相對豐富的微生態菌群。

據臨床報告顯示，特發性肺纖維化患者的肺部呈現出一種特殊的微生態菌群，研究表明其變化可能與疾病進展有關。

不過，被改變的肺部微生態是否導致了特發性肺纖維化的發生，這仍需要進一步研究確定。

錢友存介紹，博萊黴素誘導的肺纖維化是研究該疾病時廣泛應用的模型。

研究人員藉助該模型，通過抗生素清除肺部菌群的小鼠和無菌小鼠實驗，發現當肺部微生態菌群消失時，肺纖維化病理顯著減輕。

為驗證肺部菌群是否可以誘導肺纖維化，研究人員又做了「反向實驗」。

實驗之前，該團隊通過高通量測序發現，在肺纖維化過程中，肺部擬桿菌屬和普雷沃菌屬兩種細菌明顯升高。

他們將上述兩類細菌放回小鼠肺部，模擬肺內微生態菌群紊亂，結果促發了博萊黴素誘導的肺免疫細胞浸潤、諸如膠原沉積等細胞外基質的肺纖維化，以及小鼠死亡。

「肺部中一些條件致病菌本來較少，一旦疾病發生，這些菌群增多了。這說明肺纖維化病理組織中菌群發生明顯紊亂，而這可能是觸發肺纖維化病理，甚至是死亡的關鍵。」錢友存說。

「搗蛋分子」白細胞介素—17B

紊亂的肺部微生態是如何誘發肺纖維化的呢？

研究人員發現，白細胞介素—17B是關鍵的「搗蛋分子」，這位原本在白細胞介素—17家族中名不見經傳的「小傢夥」卻在這裡「顯露鋒芒」。

白介素—17家族細胞因子有6個成員，從白介素—17A到白介素—17F。

錢友存團隊在黏膜微生態與白介素—17家族細胞因子領域有著深厚的積累，他們發現，腸癌發生過程中紊亂的微生態菌群可以通過調控白介素—17C的產生促進腸癌的發生；此外，腸道中微生態菌群也可以通過調控白介素—17A的分泌促進腸道損傷修復。

已有研究表明，白介素—17A和白介素—17E可促進肺纖維化，但它們如何表達的機理仍不清楚，該家族其他因子是否參與肺纖維化的發生也還有待確定。

研究人員實驗發現，肺部微生態的變化誘導白介素—17家族細胞因子的產生，相關細菌調控白介素—17B的表達。

那麼，白介素—17B是在哪裡產生？又在哪裡「施展拳腳」呢？

研究人員利用骨髓移植、細胞分選等實驗手段表明，在肺纖維化發生過程中，肺泡巨噬細胞「孕育」了白介素—17B。

此外，他們還發現了兩種明顯增多的細菌——肺部擬桿菌屬和普雷沃菌屬可以分泌外膜囊泡，而其攜帶的脂多糖和脂蛋白等成分能刺激TLR-MYD88信號傳導，從而促進白介素—17B的表達。

疾病發生的最後一步，則是「團夥作戰」的結果。

研究人員解釋，白介素—17B可直接作用於肺部上皮細胞，進而誘導下遊基因的表達，促進中性粒細胞的招募以及Th17細胞的分化（在自身免疫疾病、炎性疾病和癌症中發揮著重要的作用，可分泌白介素—17A），最終致使肺部嚴重炎症損傷和肺纖維化的發生。

研究未完待續

「白介素—17家族細胞因子在炎症反應的發生發展中不可忽視。」錢友存說。

白介素—17家族細胞因子在機體免疫系統中發揮著重要作用，它們可以誘導細胞分泌活性分子促進機體抵抗多種病原體的感染，但同時也有「邪惡」的一面，當機體產生由於多種遺傳和環境因素所導致的慢性炎症時，它們又會加速多種慢性疾病的病程。

科學家正致力於研究白介素—17家族細胞因子對於不同炎症反應的調控機制。目前，白介素—17A是家族中最具代表性的，也是被研究得最為清楚的成員。

「在基礎研究方面，白介素—17A的功能做得比較充分。而就肺纖維化而言，我們在臨床病人樣本裡看到白介素—17B和白介素—17A均為上調，但它們究竟發揮什麼作用、應用在哪些場景中，還需要臨床研究，它們可成為臨床治療的重要靶標。」錢友存表示，另外，通過揭示肺部菌群在調節肺黏膜相關疾病，尤其是肺纖維化中的功能及其作用機制，也為相關研究和疾病的臨床治療提供了新思路。

相關論文信息：

DOI:10.1016/j.immuni.2019.02.001

《中國科學報》 (2019-03-21 第4版 綜合)

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