Nature重磅｜癌細胞注意了，我們要堵住你唯一的出路！

一年前（2018年7月）《我不是葯神》上映後引發熱議，使大眾對癌症及「救命葯」有了更深入的認識；3個月後著名主持人李詠因癌去世，讓大眾倍感惋惜。對於癌症這一奪命殺手，幾乎家喻戶曉，但對於癌症的發病機制，目前尚不明確，這使得癌症治療困難重重。

科學家和臨床醫生從未停止過對癌症治療方法的開發和探索，但遺憾的是，目前不但尚無一種方法能夠完全治癒癌症（我們平時所說的癌症治癒，一般指的是患者5年內無複發）。而且，治療方法本身還存在著一定的缺陷，比如化療、放療，在殺傷腫瘤細胞的同時也會損害到正常細胞。

是否有一種方法，可以隻殺傷癌細胞而不破壞正常細胞呢？

2019年4月24日刊登於 Nature 的一篇文章，或可為這一治療理念提供新思路。原文題目為NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplificationand enhancer remodelling。

圖/Nature官網

煙醯胺腺嘌呤二核苷酸引關注

來自美國路德維格癌症研究所的SudhirChowdhry等研究人員關注到一種在代謝過程中，氧化還原反應所必需的小分子輔助因子——煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。NAD攜帶高能電子，通過氧化型NAD和還原型NAD，促進氧化磷酸化；同時，作為NAD依賴型酶的底物，NAD能夠將細胞代謝與表觀遺傳調控和DNA損傷修復聯繫起來。

NAD在哺乳動物的正常細胞中有三條合成途徑：

• 從色氨酸（Tryptophan）開始的從頭合成途徑
• 從煙酸（NA）開始的Preiss–Handler（PH）途徑
• 煙醯胺(NM)或煙醯胺核苷（NR）的補救合成途徑

圖1 NAD在哺乳動物正常細胞中的三條合成途徑

NAD在癌細胞中的合成途徑特殊

研究人員分析了19種組織的7000多個腫瘤樣本和2600個與之匹配的正常樣本（對照樣本），結合數學模型，開展廣泛的體外（細胞）、體內（裸鼠）研究。

結果發現，NAD在癌細胞中僅有一條合成途徑，而不同發病部位的癌症NAD的合成途徑不同。如：卵巢癌、攝護腺癌、胰腺癌等PH擴增的癌細胞系僅依賴PH途徑[限速酶：鹽酸磷酸核糖轉移酶（NAPRT）]；而肺癌等非PH擴增的癌細胞系完全依賴於挽救合成途徑[限速酶：煙醯胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）。

癌症精準治療新思路

進一步研究發現，PH途徑和挽救合成途徑的限速酶抑製劑能夠使癌細胞內的NAD水準下降，導致完全、持續的腫瘤消退和大量的腫瘤細胞死亡。

與NAD在癌細胞僅一條合成途徑不同，正常細胞因能夠通過三條合成途徑中的任何一條維持細胞內NAD水準，故受到限速酶抑製劑的影響很小。

該研究提示不同發病部位的癌細胞中NAD的合成途徑不同，通過阻斷這一途徑，殺死癌細胞或可成為未來精準腫瘤學消滅癌細胞，且不傷害正常細胞的研究方向，為癌症治療提供了新的思路。

縮略詞

NAD：nicotinamide adenine dinucleotide 煙醯胺腺嘌呤二核苷酸

NAAD：nicotinic acid adenine dinucleotide煙酸腺嘌呤二核苷酸

NA：nicotinic acid 煙酸

QA：quinolinic acid 喹啉酸

QAPRT：quinolinic acid phosphoribosyltransferase 喹啉酸磷酸核糖轉移酶

NAMN：nicotinamide adenine dinucleotide nicotinic acid mononucleotide煙酸單核苷酸

NADSYN1：synthetase 1煙醯胺腺嘌呤二核苷酸合成酶1

NM/NAM：nicotinamide 煙醯胺

NR：nicotinamide riboside 煙醯胺核苷

NMN：nicotinamide mononucleotide 煙醯胺單核苷酸

NMNAT：nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 煙醯胺單核苷酸腺苷醯轉移酶

NAPRT：Nicotinate phosphoribosyltransferase 鹽酸磷酸核糖轉移酶

NAMPT：nicotinamide phosphoribosyltransferase 煙醯胺磷酸核糖轉移酶

參考文獻

[1] Sudhir Chowdhry, Ciro Zanca, Utkrisht Rajkumar, et al.NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancerremodelling. Nature. 2019; 1-6.