讓休眠細胞繼續睡 科學家嘗試了解蟄伏的癌細胞

對於攝護腺癌來說，腫瘤能在體內其他地方脫落細胞。

圖片來源：Khuloud T. Al-Jamal & Izzat Suffian/Wellcome collection

在數十年來設計藥物殺死快速分裂的腫瘤細胞後，很多癌症研究人員正在轉換方向：在分散於體內的沉默的惡性細胞產生新腫瘤前靶向它們。

這些細胞催化了轉移性腫瘤的發育，而後者要對約90%的癌症死亡病例負責。它們是在很多人身上見到的令人心碎的癌症死灰復燃的源頭。看似成功的初步治療使這些人抱有自己已被治癒的希望。靶向已擴散腫瘤細胞的療法經常錯過這些沉默的細胞，因為它們並未在積極地分裂。

休眠的腫瘤細胞很罕見，並且很難從體內幾兆個普通細胞中被篩選出來。美國紐約西奈山伊坎醫學院癌症研究人員Julio Aguirre-Ghiso介紹說，多年來，科學家一直缺少研究它們的工具。但這一切正在發生變化。

近日，研究人員在加拿大蒙特利爾集會。在Aguirre-Ghiso看來，這是第一次專門討論休眠癌症細胞的會議。「人們意識到這是一個重要的臨床需求。」

這一需求對於複發率很高並且有時在治療多年後才複發的癌症來說尤其必要，比如乳腺癌、攝護腺癌和胰腺癌。「你清除了腫瘤並且接受放射。你做了這個，做了那個，但或早或晚，癌症會死灰復燃。然後，你對自己說，『這些東西是從哪裡來的？』」加州勞倫斯伯克利國家實驗室癌症研究人員Mina Bissell表示。

日益增多的證據表明，休眠細胞在母體腫瘤發育早期便同其分離，並且穿過血管到達體內新的地點。在其他組織或者器官內「安頓下來」後，這種細胞會進入睡眠狀態，並且一直保持休眠，直到尚未可知的觸發因素喚醒它們。直到那時，它們才開始分裂並且形成新的腫瘤。

當癌症研究人員試圖研究這種「蟄伏」時，他們很快遇到一個問題：癌症小鼠模型被設計成產生快速生長並且高度致命的母體，或者至少是腫瘤。然而，探尋「蟄伏」細胞的研究人員需要生長緩慢的腫瘤。這樣，它們才有時間擺脫「惡性」癌症細胞。科學家還需要具備在原發性腫瘤被移除很久後追蹤這些細胞的能力。

「這類動物很難培育。」印第安納大學乳腺癌專家Kathy Miller表示。但若乾實驗室已經取得進展，發展出連續1年多追蹤小鼠體內休眠細胞的模型。

辨別這些細胞的技術也非常重要：杜克大學醫學院細胞生物學家Joshua Snyder利用混合在一起的熒遊標記物，辨別並追蹤了表達癌症相關基因的「惡性」細胞。同時，在蒙特利爾舉行的會議上，華盛頓州西雅圖福瑞德哈金森腫瘤研究中心基因學家Jason Bielas展示了利用特定DNA序列給此類細胞打上「條碼」的初步成果。隨後，研究人員利用廉價的DNA探測方法以十億分之一的解析度將這些細胞辨別出來。

一旦沉默的細胞被辨別出來，判斷它們表達哪些基因的新方法能幫助研究人員確定誘發休眠狀態的因素以及喚醒睡眠細胞的觸發因素。Miller表示，掌握了這一資訊，便有可能阻止細胞醒來。「一旦這些細胞保持休眠，便不會導致我的病人死亡。」

使睡眠細胞繼續保持沉默的努力也在進行中。2015年，Aguirre-Ghiso實驗室報告稱，兩種已獲批藥物——5氮雜脫氧胞苷和視黃酸的組合能誘導在培養基以及小鼠體內生長的攝護腺癌細胞進入休眠。現在，同樣在西奈山伊坎醫學院工作的腫瘤學家William Oh和同事正在召集攝護腺癌患者參加一項在臨床上測試這些發現的試驗。

其他人則在尋找直接殺死休眠細胞的方法。Aguirre-Ghiso實驗室的癌症研究人員Veronica Calvo-Vidal和同事與製藥企業禮來合作，描繪了一種被稱為PERK的蛋白質抑製劑。其在休眠癌症細胞內以異常高的水準被表達出來。在小鼠身上進行的早期研究顯示，這種抑製劑能殺死癌症細胞。目前，該團隊正在分析單個休眠細胞中的基因表達，以期更好地了解抑製劑的工作機制。

不過，Miller警告說，發展出辨別哪些癌症最有可能複發的方法同樣重要，因為內科醫生可就此選擇哪些患者有理由接受此類療法。她和治療乳腺癌的其他腫瘤學家已試圖決定哪些患者應當接受進一步的激素治療，以減少腫瘤複發的風險。（宗華編譯）

《中國科學報》 (2018-07-04 第3版 國際)