科學家摸清早產兒腸病病因

美國科學家在近日出版的《科學—轉化醫學》雜誌上發表的一篇報告中稱，他們通過使用壞死性小腸結腸炎（NEC，一種潛在的致命疾病，會導致早產嬰兒出現腸道壞死）小鼠模型，發現了這種疾病在分子層面的致病原因，且與腦損傷相關。依靠這一發現，研究人員將可以與研究腦部炎症的科學家共同努力，找出能夠逆轉小鼠腦損傷的潛在藥物。

David Hackam是約翰斯·霍普金斯大學的兒童外科主任及外科、兒科和分子生物學教授。他說：「此前對於導致NEC的原因還沒有明確的認識，針對嚴重病例的唯一解決方法就是通過手術切除嬰兒壞死的腸道。但倖存的NEC患者仍存在包括嚴重認知障礙在內的後遺症。這個問題直到最近才取得突破。」

雖然新生兒NEC的確切原因尚不清楚，但科學家已經知道這種疾病會出現在餵食配方奶粉、遭受細菌感染等壓力因素的早產兒身上。因此，研究小組開發了一種NEC小鼠模型，將新生小鼠與母鼠分開並餵食配方奶粉，每天兩次將它們置於低氧室中作為壓力源，持續4天。同時，為了確保這些小鼠攜帶與患兒相同的病菌，研究人員會向其餵食患有嚴重NEC嬰兒的糞便。根據Hackam的說法，這些小鼠不僅會出現NEC，它們的大腦也會出現與人類相同的損傷，在老年時也會出現腦功能受損。目前，他們正在了解導致這些小鼠患上NEC相關腦損傷的原因。

在這項研究中，他們首先研究了這些NEC小鼠大腦中的免疫細胞（即所謂的小膠質細胞）是否被激活，如果被激活意味著存在某種炎症。結果是小膠質細胞的確被激活了。其他的研究還顯示出，一種叫做TLR4的蛋白質與腸道內的細菌相結合，也可以激活大腦中的小膠質細胞。於是研究人員通過基因工程改造了小鼠，讓小膠質細胞不含TLR4，然後再讓這些小鼠患上NEC。結果顯示，這些小鼠沒有發生與NEC相關的腦損傷，這表明TLR4是這種損傷的原因。

接下來，該研究團隊希望了解這種腸道疾病中的什麼物質會導致腦損傷。他們之前的研究表明，腸道中也存在TLR4蛋白。Hackam表示，胚胎髮育期間的腸道會出現很高水準的TLR4，但嬰兒足月誕生後就會下降。相反，早產兒腸道中的TLR4會保持高水準狀態。

NEC患兒腸道中的TLR4導致細胞釋放出另外一種蛋白質HMGB1。該團隊通過基因工程讓小鼠體內缺乏HMGB1，然後讓其患上NEC。這些小鼠大腦中小膠質細胞的含量比患有NEC且未進行基因工程改造的小鼠少，這意味著發炎腸道中的TLR4所產生的HMGB1，的確是NEC相關腦損傷的原因。

Hackam說：「我們學校的一個最大優勢在於擁有不同領域的優秀學者。我於2014年來到這裡，Sujatha Kannan是我最初結識的同事之一。他那時正在研究兔子的腦損傷。他們最近的成果顯示可以為兔腦進行一種防止腦癱的抗癌治療。」所以二人決定合作，看看這種方法是否適用於患有NEC的老鼠。

研究人員給患有NEC的小鼠餵食含抗氧化劑的納米顆粒藥物，並用熒光分子標記以檢查小鼠大腦，查看發光分子積聚的位置。最終他們果然發現大腦中發光的區域，正是小膠質細胞活化的位置。此外，這些小鼠大腦中含有較少的活化小膠質細胞，表明納米粒子藥物可以保護大腦免受NEC相關的腦損傷。

Hackam說：「我們真的要改變思維方式了，不要再將NEC當做一種腸道疾病，而應將其視為一種腸道—大腦疾病。」Hackam還說：「雖然這種疾病會立刻體現在腸道中，但新生兒科醫生也應該關注腦保護治療方法，包括更快進行手術、腸道休息和使用抗生素。

Hackam表示：「這是一種毀滅性的疾病，但現在我們更清楚地從分子層面了解了它的基礎。我們迫切希望看到它是否適用於其他模型和患者，這樣才有可能最終更好地幫助這些嬰兒和他們的父母。」

相關論文資訊：DOI: 10.1126/scitranslmed.aan0237