阿爾茨海默病是一種能量代謝紊亂嗎？

研究人員發現了能量生產中斷與遲髮型阿爾茨海默病發病之間的關聯。

醫學博士凱·索內塔格（Kai C. Sonntag）和布魯斯·科恩（Bruce M. Cohen）長官的，由麥克林醫院（McLean Hospital）和哈佛醫學院（Harvard Medical School）共同組成的一個研究團隊發現，能量生產中斷和遲發性阿爾茨海默病（LOAD）的發展之間的關聯。這些發現發表在科學報告（Scientific Reports）中。

「這些研究結果對於理解和開發針對遲髮型阿爾茨海默病( LOAD )潛在的治療乾預具有一些意義，」麥克林醫院乾細胞助理研究員，哈佛醫學院精神病學助理教授Sonntag解釋說。 「我們的研究結果支持這樣一個假設，即生物能量代謝的多個相互作用成分的損傷可能是導致這種毀滅性疾病的風險和病理生理學的關鍵機制。」

三十年來，人們一直認為，大腦中的小毒性分子（被稱為β澱粉樣蛋白，或簡稱Aβ）的積累是阿爾茨海默病（AD）發病的核心。來自於家族性或早髮型AD（EOAD）的研究提供了充分的證據，EOAD影響約5％的AD患者，並且與基因突變有關，導致腦中β澱粉樣蛋白產生異常或異常增高。然而，「Aβ假說」不足以解釋更常見的LOAD的病理變化，其影響了超過500萬的美國老年人。

麥克林醫院神經精神病學研究項目主任、哈佛醫學院羅伯遜-斯蒂爾精神病學教授科恩（Cohen）說:「因為遲發性阿爾茨海默病是一種年齡相關的疾病，隨年齡增長而發生的生理變化可能會導致AD風險增加，包括生物能量學和新陳代謝的變化。」。「生物能量學是細胞或器官內部和之間以及與環境之間的能量生產、使用和交換。眾所周知，生物能的變化會隨著年齡的增長而發生變化，影響到整個身體，尤其是大腦，因為它對能量的需求很高。"

根據Sonntag和Cohen的說法，不太清楚生物能量學中的哪些變化是潛在的，哪些變化是衰老和疾病的結果。

在他們的研究中，Sonntag和Cohen分析了來自LOAD患者和健康對照的皮膚成纖維細胞的生物能量譜，作為年齡和疾病的函數。科學家研究了在細胞中產生能量的兩個主要成分：（1）糖酵解，這是將葡萄糖轉化為燃料分子以供線粒體消耗的機制，（2）在線粒體中燃燒這些燃料，其中使用氧氣稱為氧化磷酸化或線粒體呼吸的過程。研究人員發現LOAD細胞表現出線粒體代謝受損，能量產生中重要的分子減少，包括煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。LOAD成纖維細胞也表現出能量產生向糖酵解的轉變，儘管不能響應胰島素類似物IGF-1而增加葡萄糖攝取。LOAD細胞中異常的線粒體代謝和糖酵解的增加都是疾病造成的，而無年齡特異性，而葡萄糖攝取減少和對IGF-1無反應是年齡和疾病的特徵。

「觀察到LOAD成纖維細胞缺乏線粒體代謝潛能和糖酵解活性增加以維持能量供應，這表明線粒體衰竭並且符合當前的認識，即衰老細胞越來越多地受到氧化應激的影響，這會損害線粒體能量的產生，「Sonntag說。

Cohen補充說，因為大腦的神經細胞幾乎完全依賴於線粒體來源的能量，所以在整個身體中看到的線粒體功能失效可能對大腦特別有害。

該研究的結果與其他研究的結果不謀而合，即能量相關分子（特別是NAD）的減少是正常衰老的特徵，這表明涉及這些分子的過程中的異常也可能是LOAD等神經退行性疾病的一個因素。是否調節這些化合物可以減緩衰老過程並防止或延遲LOAD的發作尚不清楚。然而，目前正在進行一些臨床試驗以測試這種可能性。其他變化是AD獨有的，這些變化也可能是乾預的目標。

雖然這些發現具有重要意義，但該論文的作者強調LOAD的發病機制是多因素的，生物能量學是風險測定的一部分，並注意到所研究的皮膚成纖維細胞不是LOAD中受影響的主要細胞類型。

「然而，由於生物能量學的改變是全身範圍的，因此在成纖維細胞中進行的觀察也可能與腦細胞有關，」Sonntag說。「事實上，葡萄糖攝取減少和胰島素/ IGF-1抵抗等代謝變化可能成為各種衰老疾病（如2型糖尿病和AD）之間關聯的基礎。」

Sonntag和Cohen已經開始進行後續工作，目的是研究由LOAD患者衍生的誘導多能乾細胞產生的腦神經細胞和星形膠質細胞中的這些生物能量學特徵，作為培養皿中的衰老和疾病模型。該小組希望這些研究的結果能夠進一步深入了解生物能量學在LOAD發病機制中的作用以及乾預的新目標 - 預防和治療。

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