阿爾茨海默氏症的又一個可能病因：大腦中的多樣性

某些遺傳的基因突變會導致人們患上阿爾茨海默氏症(Alzheimer』s disease， AD)，但這些基因突變相對罕見。然而，我的實驗室最近的一項研究表明，並非由父母遺傳的基因變異在引發這種疾病的過程中可能也扮演著重要的角色。這些基因變異是在細胞核中發生的基因重組過程的結果(該過程可以改變人類神經元中的DNA「藍圖」)。

神經元基因重組作用於一種名為澱粉樣前體蛋白(澱粉樣前體蛋白，amyloid precursor protein)的基因(該基因在阿爾茨海默氏症中扮演著核心角色)，從而產生數千種澱粉樣前體蛋白 DNA變異。這種變異可以發生在正常的大腦中，但在阿爾茨海默氏症中變異的程度會更進一步。如果我們的數據得到證實的話，那這將表明這些神經元的重組可能與導致阿爾茨海默氏症的疾病過程有關。我們的發現也指向了一類現有的藥物，這些藥物已被批準用於治療其他疾病，但它們也可以中斷基因重組過程，因而可能可以被用於治療阿爾茨海默氏症。

從歷史上看，腦細胞和我們身體的大多數細胞被認為含有相同的DNA藍圖或基因組。但我們知道在免疫系統細胞中有一個例外——B細胞和T細胞——它們是第一個也是迄今為止唯一已知的經歷體細胞基因重組的細胞類型，這意味著和生殖細胞系的變化影響生殖細胞不同，這些基因重組的變化不會遺傳給後代。在免疫系統中，基因重組會產生識別自我和非自我的特殊受體(技術上來說就是由基因重組形成的免疫球蛋白和T細胞受體)。早在上世紀70年代，Susumu Tonegawa就在免疫系統中發現了基因重組，但在此之前，就有關於魚類神經系統的理論研究和觀察表明，基因重組可能與大腦有關。然而，與免疫系統不同的是，魚類中並沒有基因重組的可能分子，更不用說人類了，大腦中的基因重組這個概念也就逐漸消失了。

但在21世紀初，研究人員發現了基因重組的一個先兆。我們發現，不同細胞的DNA序列是不同的，這意味著我們的大腦是由不同的基因組組成的一個巨大的鑲嵌現象，這種現象被恰當地稱為「基因組鑲嵌現象」。這些變異與不直接影響DNA序列的表觀遺傳變異不同。科學家們現在已經發現了多種序列變異，這些變異是相當不同的，而且看起來也是隨機的，按從大到小的順序由整個染色體(性染色體非整倍體)、更小的基因組拷貝數變異、甚至更小的LINE1逆轉錄轉座子重複元素和「改變單個核苷酸的單核苷酸變化」組成。

大腦基因組鑲嵌現象的存在有什麼益處呢?它是怎樣工作的呢?一般的觀察結果支持鑲嵌現象對基因表達和細胞存活的影響。然而，到目前為止還沒有發現具體改變的基因。值得注意的是，多年來，科學家研究了許多基因重組的候選基因，包括嗅覺受體和某些細胞粘附蛋白的基因。其他的方法在可能與基因重組有關的小鼠早期大腦發育過程中發現了神經基因DNA鏈斷裂。然而再一次，沒有被證實的基因出現。

沒有真正的候選蛋白質或基因，這項研究就像大海撈針。此外，當細胞通過有絲分裂(或「克隆擴增」)來擴增相同的基因組時，免疫細胞(最明顯的是免疫細胞腫瘤)可以以相同的方式生長，從而使其通過傳統方法進行分析的結果與沒有繼續分裂的神經元形成鮮明的對比。因此評估的單一或多個細胞的水準對於理解基因重組非常重要。這個必須解決的問題可以通過一個比喻來說明：一個棕色的顏料可能由同質的棕色色素分子組成的，或者也可以是由五彩繽紛的色素分子組成，只不過在它們混合之後看起來像是棕色。

考慮到這一切，我們開始研究阿爾茨海默氏症患者大腦中的鑲嵌現象。我們的發現顯示了更大的鑲嵌現象——特別是對於增加的澱粉樣前體蛋白拷貝數。最值得注意的是，澱粉樣前體蛋白基因中的DNA片段不僅在一些神經元中被擴增，並且某些澱粉樣前體蛋白的數量增長超過了其他澱粉樣前體蛋白，這暗示著基因重組的發生。因此，我們使用9種不同的技術方法對澱粉樣前體蛋白基因進行了仔細的分析，這些方法被應用於單個細胞或小的神經元集合，以解釋正常大腦和患阿爾茨海默氏症大腦的基因組鑲嵌現象。所有這些分析都得出了相同的結論，分析都發現了數千種新的澱粉樣前體蛋白變異，這些變異在基因組DNA藍圖中都有一系列不同的序列變化，類似於我們所知的互補DNA。這些cDNAS，簡而言之，是提供製造蛋白質的密碼RNA分子的副本，。

由David Baltimore和Howard Temin發現一種著名的名為逆轉錄酶的也有參與，它似乎產生了會將自身插入基因組(gencDNAs)的cDNAs ，這一過程與免疫系統基因重組不同，後者並不涉及逆轉錄酶，而且發生在有絲分裂細胞中。在神經元中，即使是一個基因，顯然也可以通過這個過程產生數千種不同的形式，這大大增加了基因組的多樣性。

基因重組發生在對刺激的反應中，這可以被廣泛認為是一種使用gencDNAs記錄細胞事件的形式。隨後，gencDNA「回放」可能具有不需要像將基因轉錄成蛋白質的正常過程那麼多的時間和精力的優勢。例如，基因重組可能與視覺、聽覺、味覺、觸覺和嗅覺等感官刺激有關，也可能與內部神經化學因子(甚至是藥物)有關，而這些感官刺激和神經化學因子能夠有效地記錄和存儲產生的gencDNA，同時允許以後通過相同或不同的刺激對gencDNA進行回放。

在阿爾茨海默氏症中，我們的研究涉及到基因重組失控的一個實例，它產生的澱粉樣前體蛋白 gencdna數量和形式、以及核苷酸變化都顯著地增加，這些核苷酸變化與遺傳阿爾茨海默氏症突變中發現的相同，但這些核苷酸變化僅會在阿爾茨海默氏症神經元內發生鑲嵌現象。這些澱粉樣前體蛋白變異的大量存在可能解釋了過去治療試驗的失敗，這些試驗都無法針對大量不同的分子實體。逆轉錄酶的參與表明可能有新的療法旨在抑製這種酶。

其實現在已經有一些證據表明，多年來一直服用逆轉錄酶抑製劑的愛滋病患者他們隨著年齡的增長，患上阿爾茨海默病的幾率可能會很低。原則上，FDA批準的藥物，如逆轉錄酶抑製劑等現在已經可以被使用，並可能對目前沒有有效治療方法的高危人群有特殊的好處。影響不同基因的基因重組也可能是數百種其他大腦疾病的一種或多種基礎，也可能影響大腦以外的其他細胞類型。

—— Jerold Chun