「十三五」專項研究：安絡化纖丸助力肝纖維化逆轉

——安絡化纖丸治療肝纖維化、肝硬化新進展

編者按：由中華醫學會、中華醫學會肝病學分會共同主辦的「2018 年中華醫學會肝病學分會學術年會暨中華醫學會肝病學分會青年委員會肝病論壇、2018年中國-巴基斯坦聯合肝病學術會議、2018 年CSH-EASL 聯合肝病日」於2018年10月11日～14日在廈門市盛大召開。會議期間，森隆葯業特別召開了「安絡化纖丸專題會」，重點彙報國家「十二五」重大專項課題結果及安絡化纖丸納入中、西醫兩項「國家十三五科技重大專項」項目。會議邀請到中國工程院莊輝院士擔任主席，空軍軍醫大學西京醫院韓英教授進行了精彩的學術分享。現將內容整理如下，以饗讀者。

攻克慢性肝病，肝纖維化為眾矢之的

肝纖維化是各種慢性肝病發展至肝硬化的共同病理過程。如果未經有效治療，慢性乙型肝炎（CHB）進展至肝纖維化、肝硬化的5年累積發生率為12%~25%，肝硬化進展至肝衰竭或肝癌的5年累積發生率分別為20%~30%和6%~15%，嚴重影響患者的生活品質和壽命。

肝星狀細胞（HSC）活化是肝纖維化形成的中心環節：慢性HBV感染等各種病因導致肝細胞損傷，可激活肝內Kupffer細胞和HSC，激活的HSC通過旁分泌機制，釋放轉化生長因子β（TGF-β）和血小板源性生長因子（PDGF）等細胞因子，進而可激活HSC自分泌，肝纖維化即進入主動進展的過程，基質金屬蛋白酶（MMPs）活性下降，基質金屬蛋白酶組織抑製因子（TIMPs）合成增加，膠原、糖蛋白、蛋白多糖等胞外基質（ECM）代謝失衡，導致肝竇毛細血管化、肝小葉及匯管區纖維化的發生。

抗病毒治療僅能改善部分肝纖維化

抗病毒治療對CHB患者肝纖維化的效果並不理想，應用各種核苷（酸）類似物治療1年，只有1/3~1/2患者的肝纖維化Ishak評分得到改善，繼續治療至3~5年，肝纖維化也只有部分改善，因此，對CHB患者僅進行抗病毒治療是不夠的。

徹底治療原發病，去除病因後，肝纖維化仍可繼續發生進展；重肝救治過程中，適時進行抗纖維化治療，能夠減少壞死性肝硬化的發生；對脂肪肝的療效評估，更要關注肝纖維化是否改善。對慢性肝病的病因治療並不能代替抗纖維化治療。

「十二五」項目：安絡化纖丸可有效治療CHB肝纖維化/肝硬化

Hans Popper教授曾經說過至理名言：「誰能阻止或延緩肝纖維化，誰將能醫治大多數慢性肝病」；Lok教授認為，「即使有效抑製HBV複製，肝纖維化仍可持續發展，甚至進展到肝癌」，Frideman預言：「傳統中醫藥的手段，將引起肝纖維化和肝硬化治療的戰略性革命」。

安絡化纖丸是國家唯一批準用於治療B肝所致的中期肝硬化的藥物，成分有地黃、三七、水蛭、僵蠶、地龍等14味名貴動植物葯，被納入2017年新版「國家醫保目錄」，並納入中、西醫兩項國家「十二五」科技重大專項。

國家「十二五」傳染病重大專項西醫組課題包括北京大學第一醫院王貴強教授牽頭的「建立HBV相關肝臟纖維化無創診斷標準/模型的研究」和首都醫科大學北京友誼醫院賈繼東和尤紅教授教授牽頭的「逆轉B肝纖維化/肝硬化及阻斷疾病進展的優化治療」。

恩替卡韋（ETV）聯合安絡化纖丸逆轉肝纖維化/肝硬化進展的隨機、開放、多中心前瞻性對照研究在全國20個省市54家醫院進行，總共納入443例CHB肝纖維化/肝硬化患者，應用ETV單葯治療（148例）或ETV和安絡化纖丸聯合治療（295例），分為肝穿和非肝穿組。治療1.5年後，聯合治療組抗肝纖維化的效果顯著優於單葯治療組：對於基線Fibroscan值≥9 kPa的患者，聯合治療組和單葯治療組的肝纖維化逆轉（Fibroscan值<9 kPa或者較基線下降≥2 kPa）率分別為94%和76.6%（P=0.032）；對於基線肝穿F≥3的患者，聯合治療組和單葯治療組的肝纖維化「逆轉+穩定」率分別為86.6%和68.4%，對於基線肝穿F≥4的患者，聯合治療組和單葯治療組的肝纖維化逆轉率分別為54.3%和30%。

國家科技重大專項中醫組課題中醫辯證論治阻斷CHB肝纖維化的隨機雙盲臨床對照研究由廣州中醫藥大學第二附屬醫院池曉玲教授牽頭，全國近20家醫院參加，總共納入270例肝鬱脾虛、瘀血阻絡證CHB輕症肝纖維化（肝穿活檢G<2，S≤2）患者，分別應用安絡化纖丸和安慰劑治療，療程72 周，其中147例患者完成二次肝穿。結果表明，安絡化纖丸的抗肝纖維化效果顯著優於安慰劑組：治療48周後，安絡化纖丸治療組的Fibroscan值顯著低於對照組[分別為（5.63±2.33）kPa和（6.54±3.80）kPa，P=0.036]；肝纖維化病理分期逆轉率顯著高於對照組（分別為37.7%和19.5%，P=0.037）；治療組的中醫證候積分也明顯低於對照組。

「十三五」項目：安絡化纖丸相關研究已啟動

ETV聯合安絡化纖丸逆轉肝纖維化/肝硬化進展的隨機、開放、多中心前瞻性對照的研究結果表明，CHB肝纖維化患者應用ETV和安絡化纖丸聯合治療1.5年，可以取得滿意的抗肝纖維化效果，尤其是F4期肝纖維化患者的肝纖維化逆轉率也達到54.3%，顯著優於單用ETV抗病毒治療。中醫藥的抗肝纖維化療效通過重大專項研究成果得到證實，也引起了我國肝纖維化、慢性肝病學者的高度關注。

在2017年10月召開的第十八次全國病毒性肝炎及肝病學術會議上，莊輝院士強調：針對病毒性肝炎，應用抗病毒結合抗纖維化治療，才能提高肝纖維化的逆轉率，國外也開始重視抗肝纖維化治療，但在臨床上尚無可用藥物。「十二五」重大專項課題研究提供了安絡化纖丸抗肝纖維化的證據，2018年1月28日安絡化纖丸「十三五」科技重大專項相關研究正式啟動。

最後，莊輝院士總結道，由王貴強教授牽頭的「十二五」重大專項研究初步證實，抗病毒治療聯合中藥治療可提高肝纖維化逆轉效果，病理結果真實可靠，與肝臟彈性檢查結果一致。目前，國際上還沒有一種抗纖維化藥物獲批，希望在「十三五」重大專項研究中，進一步擴大樣本研究，為臨床提供更有力的數據。莊院士表示，如果該研究獲得進一步論證，這將是我國中藥非常具有歷史意義的一項創新！DAA藥物治療丙型肝炎目前已臨床治癒率達到95%以上，然而對於伴有肝硬化的患者，雖然病毒可以被清除但肝硬化仍然存在。安絡化纖丸的前期研究表明，它對於不同原因引起的的肝纖維化都具有逆轉的效果。相信，安絡化纖丸在丙型肝炎患者中的研究也非常具有臨床意義。

結語：

肝硬化的本質是炎症所致纖維化，對肝纖維化及肝硬化的早期診斷和及時治療非常重要，如果及時治療，肝纖維化甚至早期肝硬化是可以逆轉的。安絡化纖丸治療肝纖維化、肝硬化確切有效，我們期待有更多的臨床研究數據，將中醫藥的特色優勢上升為國家優勢，走向世界！