有些女性總是「不孕不育」，很可能得了這種病……

一起聽聽復旦大學生物醫學研究教授王磊的分析。

全世界每年有上百萬人次藉助試管嬰兒這一輔助生殖技術解決不孕不育問題。但仍有一部分人，即使藉助試管嬰兒輔助生殖技術（IVF），也無法解決不孕不育的問題。這些婦女的共同特點是卵子成熟障礙：始終無法獲得成熟的卵子。

成熟功能性卵子的獲得，是成功受精和胚胎髮育的關鍵。卵子成熟包括細胞核成熟和細胞質成熟，這些無法依靠形態辨別。當前IVF成功率只有30%~40%。其中很大一部分原因是因為，卵子和胚胎的選擇僅依靠形態評分（缺乏分子指標）。因此，在輔助生殖中實現精準醫學的關鍵在於，明確影響卵子、受精、胚胎髮育的分子指標。

今天，在復旦大學附屬婦產科醫院上海集愛遺傳與不育診療中心主辦的「生殖醫學新進展學習班暨第六屆集愛中美生殖醫學高層論壇」現場，復旦大學生物醫學研究教授王磊，與大家分享了《影響人類卵子「質量」的分子指標》，以下內容根據王磊教授現場發言整理。

王磊教授，復旦大學生物醫學研究教授，博導；研究方向為人類生殖疾病的遺傳學及轉化醫學研究；近5年發現了人類早期生殖過程中一系列新遺傳病，致病基因和機制；以通訊作者在N Engl J Med，Science Transl Med，Am Hum Genet等國際期刊上發表SCI論文20篇，影響因子總計超過150。

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人類卵子成熟過程中的形態變化

根據卵母細胞是否開始減數分裂排出第一極體，分為GV，MI，MII三個階段。患者的卵子成熟障礙可能阻滯在不同的時期。

一、MI阻滯

1990年，第一例卵子成熟障礙患者被描述。一項研究報導了美國的一例輔助生殖患者，其卵子一直停留在MI期，因此稱為「MI阻滯」。此後20餘年間，國內外不斷有相似病例被報導。但這一臨床表型背後的病因和機制卻無法得到解釋。

2016年發表於新英格蘭雜誌的一項研究首次明確卵子成熟障礙為顯性遺傳病，及第一個致病基因TUBB8。TUBB8突變可解釋約30%的MI阻滯患者。

該研究揭示了TUBB8功能是人類卵子紡錘體組裝所必須，且TUBB8突變基因表型存在差異。可表現為MI阻滯、受精障礙、胚胎碎片化、移植失敗，可見TUBB8突變基因在整個生殖過程中均扮演重要的角色。

TUBB8基因完全不影響男性生育能力，表明該基因在女性生殖及卵子中的特異功能。TUBB8突變卵子染色體分離狀態將對認識非整倍體的產生具有重要的指導意義。

二、GV阻滯

GV阻滯即卵子發育停滯在GV時期。已發現第一個導致卵子GV阻滯的突變基因PATL2，且患者表型多樣性與突變類型相關。PATL2突變是GV阻滯的主效基因。

三、受精障礙

臨床有部分不孕患者表現為卵子始終無法與精子受精。受精障礙的病因包括卵子物理結構異常和卵子內部異常。

卵子物理結構異常主要為透明帶異常，目前發現ZP家族基因可導致透明帶異常。

卵子內部異常是指卵子在外觀上與正常發育的卵子無差異，但仍存在受精障礙。在小鼠中，已經敲除六個基因：Juno、CD9、IZUMO、ADAM2、Calmegin、ADAM3，均會導致小鼠發生受精障礙。但僅一個致病基因（TLE6）與人類卵子受精障礙相關。

2018年，第二個導致受精障礙的突變基因WEE2被發現。研究發現突變導致受精信號通路異常，並針對患者卵子成功進行乾預，注射WEE2的cRNA，逆轉了受精障礙表型，為未來患者進行基因治療奠定了基礎。

四、早期胚胎停育

2016年發現了導致早期胚胎停育的第一個突變基因：PADI6。PADI6突變導致患者胚胎基因組激活異常。

而最近發現，基質母源複合體基因NLRP2，NLRP5突變致早期胚胎停育。

五、卵子死亡

以往的發現均是在臨床表型已然存在的基礎上發現了遺傳機制，而「卵子死亡」，這一人類新的孟德爾遺傳病、糖基化疾病及離子通道疾病則是被中國科學家發現並命名。

經過篩選，最終鎖定了PANX1突變，該突變遺傳自父親。

哺乳動物細胞連接有兩個重要離子通道家族：Connexin（21個成員）、Pannexin（3個成員）。Connexin基因突變與多種人類遺傳病密切相關。此前未發現PANX1,2,3引起人類疾病。因此該研究也是第一個發現PANX1突變引起人類遺傳病的研究。

總結

迄今已知多個分子指標影響卵子質量，其中PATL2可解釋約30%的GV阻滯患者，TUBB8可解釋約30%的MI阻滯患者，WEE2突變可解釋約40%的受精障礙患者。這為患者的精準分子診斷、遺傳諮詢及分子治療提供了理論依據。