攻堅「癌中之王」 大數據臨床科研方案成新趨勢

• 隨著大數據與醫療的不斷融合，應用大數據治理技術輔助臨床研究，正在成為一個新的趨勢。

胰腺癌是讓人聞風色變的「癌中之王」，發病率和死亡率高企，5年生存率僅5%左右，是預後最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌臨床與基礎研究一直是學術界的熱點和重點，但由於胰腺癌死亡率較高，且生存期普遍較短，這對進行臨床研究時收集病例數據的時效性和完整性提出了很高要求。依靠傳統的手段進行臨床病例數據的收集、處理，來開展科研是一項艱巨的工作。

這一現狀正在被改變。隨著大數據與醫療的不斷融合，應用大數據治理技術輔助臨床研究，正在成為一個新的趨勢。

近期，海軍軍醫大學附屬上海長海醫院放療科主任張火俊教授團隊基於國內最大宗的胰腺癌射波刀治療病例數開展了多項臨床研究，連續在業內影響力較大的雜誌上發表了2項關於胰腺癌SBRT的研究成果：其中一項研究發表在國際腫瘤放療領域權威的、影響力最大的雜誌《International Journal of Radiation Oncology ·Biology ·Physics》（俗稱「紅皮」）上，主要分析了胰腺癌SBRT和序貫化療後局部複發的不同模式以指導靶區勾畫從而提高局部控制率；另外一項研究建立了胰腺癌患者治療的臨床評分模型，進而預測患者是否可以從SBRT的再次照射中獲益，該成果發表在另外一種腫瘤放療領域權威期刊《Radiotherapy and Oncology》（俗稱「綠皮」）上。研究基於成熟的數據處理技術，建立結構化的資料庫，直接應用於臨床研究，實現高質量的科研成果產出。

研究一：SBRT和序貫化療作為胰腺癌初始治療後局部複發模式分析---靶區設計優化

SBRT目前已逐步廣泛用於胰腺癌的治療，雖然在SBRT後達到了53％-89％的高局部控制率，但局部複發仍然是接受SBRT的患者存活率低的原因之一。目前，醫學界對於胰腺癌SBRT治療時腫瘤靶區（GTV）勾畫尚未達成一致共識。

對SBRT後局部複發模式的研究可以更準確地識別局部複發風險最高的區域。本研究旨在分析胰腺癌行SBRT治療後不同部位複發比例，從而改善GTV的勾畫方法，以改善SBRT治療的局部控制率。

本次研究應用了大數據處理技術，建立結構化資料庫——通過資料庫快速處理臨床患者數據，基於真實世界患者的臨床特徵開展臨床科研工作。

研究人員藉助臨床科研數據平台，回顧性分析了501例接受了SBRT和化療的患者。通過對不同分期患者在SBRT治療後局部腫瘤複發與腹腔乾（CT），腸系膜上動脈（SMA）和脾動脈（SA）的相對位置繪製局部複發圖，並分析不同類型的胰腺癌患者在不同區域的比例，採用單因素和多因素分析，進一步預測胰腺癌OS和PFS的相關因素。

臨床特徵

基線臨床特徵如表1所示：共有510名患者接受了SBRT和輔助化療。 整體中位隨訪時間為21.8個月（範圍：3.1-54.9個月）。 中位年齡為68歲（範圍：44-90歲）。 中位處方劑量和BED10分別為37Gy（範圍：32.5-49.6Gy）和64.35Gy（範圍：53.625-88.32Gy）。

複發模式

如表2和表3所示：

對於腫瘤的位置:共計32位胰頭腫瘤患者出現了肝門複發，而胰腺體和尾部腫瘤患者僅有1例患者肝門複發（P <0.001）。此外，在5例胰頭腫瘤患者中發現了與SA相關的複發，而44例胰腺體和尾部腫瘤患者在SA處複發（P <0.001）。儘管胰頭部腫瘤患者的CT和SMA侵犯均多於胰體和尾部腫瘤，但複發率無差異；

對於不同胰腺癌分期：可切除或臨界可切除的胰腺癌患者中沒有出現在肝門中複發的情況，而在33例局部晚期胰腺癌患者中則出現了這種複發模式（P <0.001）。分別有37例局部晚期的胰腺癌患者和78例可切除或臨界可切除的胰腺癌患者出現了CT和SMA侵犯（P = 0.161）。而在SA的複發率上，上述兩組患者沒有差異。

OS和PFS的預測因素

單變數分析的結果表明：腫瘤分期、複發模式、CA19-9下降程度、CA19-9基線水準、BED10和PNI與OS和PFS顯著相關。表4顯示：對於OS，腫瘤分期、複發模式、CA19-9下降程度和BED10是其獨立預測因子。

此外，多變數分析還顯示腫瘤分期、複發模式、CA19-9下降程度、CA19-9水準和BED10與PFS相關（表5）。

多變數分析表明，晚期胰腺癌、CT和SMA部複發、CA19-9無應答和BED10 <60Gy均可預測較差的生存率。靠近CT，SMA和腹膜後間隙的區域存在局部複發的高風險。這提示在胰腺癌SBRT治療GTV勾畫時在這些方向可以做適當的擴張以降低局部複發。劑量方面，BED10≥60Gy能獲得更好的結果。

研究二：SCAD評分用於預測胰腺癌立體定向放射治療後複發再次SBRT的總生存率

儘管胰腺癌的SBRT治療取得了進展，但複發仍然是死亡的主要原因。大量患者在原發病灶部位發生局部複發，不幸的是這些患者由於種種原因通常不能進行手術或化療。傳統放射治療由於治療精度欠佳容易導致嚴重的不良反應，所以不適合胰腺癌再次放射治療。在這種情況下，SBRT成為了胰腺癌再次放射治療的最佳可能選擇之一。目前關於胰腺癌SBRT再程放療的研究尚罕有報導。

本研究的目的是建立一個臨床評分模型，以指導胰腺癌患者在什麼情況下推薦使用SBRT進行再次放射治療。

與「研究一」一樣，研究人員利用臨床資料庫篩選出2012年到2017年間進行SBRT治療後原位複發並再次接受了SBRT治療的42名胰腺癌患者進行了研究。這42名患者均經過病理檢查和影像學檢查診斷為胰腺癌，從中隨機分配進入實驗組（31例）和驗證組（11例），以年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤分期、CA19-9水準、全身炎症反應指數、預後營養指數、生物有效劑量、 CA19-9反應性等作為觀察指標，採用Cox比例風險模型分析以上指標與總生存率的關係。研究者發現腫瘤分期（S）、CA19-9應答（CA）、生物有效劑量（D）對總生存率有顯著的預測作用，提出了SCAD評分。

實驗組（A）和驗證組（B）SCAD評分< 3分及≥ 3分的患者總生存期

根據SCAD評分< 3分及≥ 3分將實驗組分為兩個亞組， < 3分組的中位總生存期為35.5個月（95％CI：25.8-45.2個月）而≥ 3分組僅17.3個月（95％CI：7.2-27.4個月），差別很顯著。

結果顯示，在實驗組中，第一和第二次SBRT的生物有效劑量中位數分別為59.5Gy（48–85.5Gy）和50.2Gy（43.7–66.9Gy），而在驗證組中，第一和第二次SBRT的生物有效劑量中位數分別為59.5Gy（52.5–66.9Gy）和47.7Gy（40.6–54.8Gy）。實驗組和驗證組的第一個和第二個SBRT間隔分別為10.5個月（6.1-24.3個月）和12.8個月（6.5-29.1個月）。多變數分析表明，腫瘤分期（P=0.005）、生物有效劑量（P=0.006）和CA19-9應答（P=0.04）對總生存率有顯著的預測作用，形成SCAD評分。在驗證組中，SCAD評分<3分的患者與≥3分的患者相比，有更高的總生存率。

本研究得出結論，SCAD評分有助於識別SBRT後複發再次SBRT可能獲益的胰腺癌患者。

本文亮點有三：

1.本文研究的是胰腺癌患者SBRT後的再次SBRT，此前對SBRT後的再次SBRT罕有研究，但這卻是胰腺癌複發的一個重要治療選擇。

2.本研究首次開發了一種新的預後評分--SCAD評分，具有重要的臨床意義。首先，SCAD評分簡單易行，適用於臨床實踐。其次，它可以保護一些患者避免有害再次放療，可為個體化治療提供指導。

3.雖然樣本量不大且是回顧性研究，但卻是迄今胰腺癌兩次SBRT治療中最大宗的病例研究。

解讀：大數據賦能醫療行業

通常而言，對於一項臨床研究，「數據」是打基礎的工作，也最為耗費時間和精力，如果僅僅憑藉醫生人工的方式來進行數據的採集、錄入、處理等，這將是一個沉重的負擔。尤其對於胰腺癌的研究而言，由於臨床研究的有效病例有限，也增大了臨床科研的難度。

以上兩項研究則很好地解決了這一痛點。且通過大數據處理技術，甚至能夠匯聚多個中心的數據，建立科研級的專病資料庫，既保障數據的豐富度，也保障了數據的高質量，直接應用於臨床研究。在此基礎上，可以探究不同治療方式優劣、藥品的有效性和安全性、藥品適應症擴展等。而且，通過真實世界的臨床證據，可以完善臨床診療指南，最終反饋指導臨床實踐。

在科研的過程中，標準化的數據處理體系和完整的數據監查方案的應用，能夠全面保障數據安全以及患者隱私。

類似的案例並不罕見。隨著大數據在醫療領域的應用不斷深入，越來越多的大數據臨床科研解決方案進入了人們的視野，在一定程度上重新定義了傳統醫學研究模式。

除此之外，在藥品研發領域，在藥品研發周期漫長、研發成本居高不下的背景下，運用大數據解決方案，向藥品研發提供統計學分析支持，對於降低藥品研發成本，加速藥品上市，也具有重要的意義。

據悉，國內包括零氪科技在內的多家科技企業都在涉足該領域，為臨床科研、藥品研發等提供重要的技術支持。可以預期，在越來越多的相關方推動下，大數據技術能夠更好服務於醫療、醫藥行業，惠及更多患者。

參考文獻：

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[2]Xiaofei Z,Fuqi L,Xiaoping J , et al. Prediction of overall survival after re-irradiation with stereotactic body radiation therapy for pancreatic cancer with a novel prognostic model (the SCAD score)[J]. Radiotherapy and Oncology, 2018，129（2）：313-318.