今日《自然》：史上最大規模外顯子測序！這些基因和糖尿病有關（附詳細列表）

▎學術經緯/報導

2型糖尿病是一種很常見的疾病，威脅著全球人類的健康。根據國際糖尿病聯盟（IDF）的統計，在2017年，大約有4.25億糖尿病成人患者；到2045年，患者預計會增長到6.29億。想要預防和治療2型糖尿病及其併發症，了解發病機理至關重要。

頂尖學術期刊《自然》今日在線發表了一項有關2型糖尿病的大規模數據研究，來自世界各地數百名科學家聯手向這種複雜疾病的遺傳風險發起挑戰。

這項研究以外顯子測序為手段，分析了近5萬人的蛋白質編碼基因，鑒定出與2型糖尿病相關的新型罕見變異。這一發現或有助於改進對2型糖尿病的特徵鑒別和治療。

通訊作者Jason Flannick博士是哈佛-麻省理工Broad研究所的成員，致力於利用人類基因以及更廣泛的組學數據來加深對人類疾病的理解，促進治療。2型糖尿病則是他所關注的重點之一。他在多個探索糖尿病風險的國家和國際遺傳學與生物信息學聯盟中發揮領導作用，包括推動開發一個有關2型糖尿病的公共知識門戶網站，使全球研究界可以廣泛獲取相關的人類基因數據。

▲此次研究分析得到的外顯子組關聯結果可以在該知識門戶網站公開獲取（圖片來源：網站截圖）

隨著基因測序技術的快速發展，生物信息學家開始通過識別與生理特徵有因果關係的分子改變，來理解2型糖尿病的發病風險。全基因組關聯研究（GWAS）已經找出了與數百種性狀相關的數千個基因座。但這些在總體上只能解釋遺傳性的一小部分。原因可能是分布頻率較低（次要等位基因頻率<0.5%）的罕見變異難以通過GWAS檢測出來。

因此，這項研究採用了外顯子組測序的方法作為補充。由於外顯子是基因組中編碼功能蛋白的區域，外顯子組測序有助於找出對蛋白功能或疾病具有顯著影響的變異，為基因功能和疾病風險之間建立直接的因果關係。

然而對於2型糖尿病這類複雜的疾病，先前外顯子組測序研究檢測出的重要罕見變異相對較少，一部分原因可能是先前的樣本規模有限，例如過去研究中疾病病例最多不到10000例。

▲Jason Flannick博士是本次研究的通訊作者，推動了多個2型糖尿病研究聯盟的合作（來源：Broad研究所官網）

為增加對罕見編碼基因變異的分析能力，此次研究擴大了樣本規模。在國際合作的努力下，研究團隊採集並分析的數據來自20,791名2型糖尿病患者和24,440名對照組人員。這是迄今發表的規模最大的2型糖尿病外顯子組測序研究。事實上，對於任何疾病而言，它也是規模最大的外顯子組測序研究。

並且，近5萬名參與者在遺傳學上包含了5個祖源類群，自述祖先包括西班牙裔/拉丁裔、歐洲、非裔美國人、東亞和南亞。因此，從生物學角度來講，分析結果有著廣泛的意義。

研究團隊通過外顯子組關聯分析找出7個位點上15個變體表現出顯著關聯，其中2個是過去GWAS沒有發現的新變體。在基因級別上，有3個基因達到顯著關聯。

▲分析中找到的最為顯著的基因列表，點擊圖片可觀看高清大圖（來源：《自然》）

作者分析表明，可能需要約75,000–185,000例樣本，才能在已知的II型糖尿病基因靶標中，鑒定出效應較強的重要罕見變異。目前的結果也證明，外顯子組測序以及全基因組關聯研究都在促進我們理解複雜疾病的遺傳風險中有價值。

參考資料：

[1] Jason Flannick et al., (2019) Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1231-2

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