研究人員確定了1型糖尿病的誘因和機制

國家猶太健康組織的研究人員發現了一種難以捉摸的引發1型糖尿病的因素。胰腺中形成的蛋白質片段激活免疫系統的T細胞，導致它們攻擊和破壞產生胰島素的β細胞。缺乏胰島素是1型糖尿病的一個特徵。

這項研究發表在2019年4月5日的《科學免疫學》(Science Immunology)雜誌上，解決了許多引發1型糖尿病病例的特定分子的長期謎團，並提出了預防和治療這種疾病的策略。

「這些結果提供重要證據：在1型糖尿病中分子如何激活自身免疫反應,他們是如何創建的以及為什麼免疫系統誤啟動導攻擊自己的身體,」John Kappler博士，資深作者和國家猶太健康生物醫學研究教授。

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，在這種疾病中，身體的免疫系統出錯，並開始攻擊自己的組織。這種定向錯誤的攻擊是由流氓T細胞精心策劃的，這些T細胞錯誤地將人體自身組織視為潛在的有害組織。

T細胞通過其表面的受體感知身體的內部環境。當這些受體與一段外源蛋白結合，並與另一種細胞表面的分子結合時，它就會被激活，並啟動免疫系統的t細胞反應，最終消滅入侵者。

多年來，研究人員在人類和小鼠身上發現了許多致病的T細胞，它們在1型糖尿病中協調自身免疫攻擊。許多T細胞是由胰島素蛋白觸發的。然而，關於T細胞究竟能識別這種蛋白質的哪一部分，以及為什麼它們會被觸發攻擊產生胰島素的胰腺細胞，一直存在相當大的不確定性和爭議。

在《科學免疫學》雜誌的論文中，研究人員報告了三種晶體結構，顯示了人類和小鼠致病的T細胞是如何與胰島素片段和細胞表面的MHCII分子結合的。晶體結構表明，胰島素片段B:14-22是這些T細胞的激活因子。這種結構為博士近十年的工作畫上了句號。Kappler, Dai和他們的同事明確地證明了B:14-22片段是兩個物種中引發1型糖尿病的一個重要因素。

「這些結構提供了關於1型糖尿病主要病因的重要知識，並為治療和預防1型糖尿病提出了潛在的目標和策略，」論文的合著者戴紹東博士說。

然而，為了使MHCII分子、蛋白片段和致病T細胞緊密結合，研究人員改變了蛋白片段;他們改變了它的9個核心氨基酸中的幾個，以大大提高與MHCII分子的結合和/或T細胞的識別能力。

卡普勒博士說:「當我們改變胰島素片段時，它們緊密結合，以激活致病的T細胞的方式。」「我們確信改變的胰島素片段是引發自身免疫性攻擊的原因，但我們不知道這些變化如何在體內自然發生。」我們是難住了。」

與同事的一次偶然談話提醒卡普勒注意到細胞內的一個自然循環過程，這個過程可能會將胰島素片段轉變成引發1型糖尿病的形式。當蛋白質被分解並在細胞內循環時，片段有時會通過一種叫做轉位的自然過程以新的形式融合在一起。胰腺中的β細胞特別容易受到這種片段融合的影響，因為作為葡萄糖代謝調控的一部分，它們不斷地循環胰島素。

卡普勒博士和他的同事觀察了胰島素的氨基酸序列，發現許多可能的斷裂和重新連接可以產生氨基酸序列，類似於它們晶體中的氨基酸序列，這些氨基酸序列與MHCII分子緊密結合，並激活致病的T細胞。他們在培養過程中測試了十多個可能與致病T細胞融合的片段，發現其中許多片段對T細胞有很強的刺激作用，其效果是未改變的胰島素片段的50萬倍。

「β細胞內的循環過程可以產生許多蛋白質片段，這些蛋白質片段可以激活小鼠和人類的致病T細胞，從而引發1型糖尿病，」論文第一作者王陽博士說。「我們最終確定了導致1型糖尿病的T細胞的精確目標，並確定了能夠引發這些疾病的過程。」

T細胞在胸腺中成熟，在胸腺中，任何與體內自然產生的蛋白質結合的受體都被清除。這有助於防止免疫系統攻擊自己的身體。卡普勒博士和他的同事認為，1型糖尿病的致病T細胞成熟後會逃離胸腺，因為它們沒有暴露在胸腺中融合的胰島素蛋白片段中。當他們在胰腺中發現這些碎片時，他們會將其誤認為外來入侵，並對產生這些碎片的β細胞發動自身免疫攻擊。