Nature長文丨急性髓系白血病藥物基因圖譜繪製完成

撰文丨王肖

責編丨迦漵

圖片引自：https://www.trademarkia.com/

在美國每年大約有21000人被診斷為急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukaemia, AML），超過10000人因AML而死亡。AML是一種發病機制複雜的血液腫瘤，根據細胞遺傳學可以分為11個大種20個亞種【1】，不同亞種之間均攜帶有不同的遺傳改變。之前TCGA（The Cancer Genome Atlas）通過對200名AML患者進行深度測序發現了共有將近2000個基因發生了突變，揭示了AML複雜的異質性【2】。這些突變中有些與AML的早期發病有關，有些與骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndromes, MDS）和骨髓增生性腫瘤（Myeloproliferative neoplasms, MPN）中的突變相同（註：MDS和MPN均可轉化為AML），同時還有一些突變在MDS、MPN、AML的高風險人群中也有出現。

在過去30-40年間，急性髓系白血病的治療方法並沒有大的改變，但是出現了可以針對特異突變類型的靶向藥物。第一個靶向治療方案是針對RAR重排的全反式維甲酸與三氧化二砷聯用。之後出現了針對FLT3突變的FLT3抑製劑，大約20-30%的AML患者攜帶有FLT3突變，但是單一使用該藥物的有效治療期只有2-6個月。因此另一個更廣譜的FLT3抑製劑——米哚妥林聯合化療被FDA批準應用於AML治療，然而接受該方案治療的患者仍然有很高的複發率【3】。隨後陸續有針對IDH1和IDH2突變的抑製劑ivosidenib和enasidenib，針對錶觀遺傳相關基因如EZH2, KDM1A, DOT1L突變的抑製劑相繼被FDA批準。這些與低甲基化相關的藥物在特定的AML類型中表現出良好的效果，諸如攜帶有TET2或者p53基因突變的患者中【4】。最近一種針對BCL2基因突變的抑製劑——venetoclax被應用於老年AML患者中，單一使用該藥物對於複發性患者有20%左右的治療效果，如果聯用低甲基化相關藥物可以達到近60%的治療效果【5】。

為了更好地了解急性髓系白血病中藥物效果（敏感性和抵抗）與基因之間的關係，美國俄勒岡健康與科學大學Brain J. Druker團隊聯合多中心發起了Beat AML項目，詳細分析了562名AML患者來源的672份骨髓樣本，同時結合患者的臨床診斷、實驗室檢查、治療方案、治療反應及治療效果，研究結果發表於10月18日以Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia為題發表在了Nature雜誌上【6】。

具體來說，研究者利用全外顯子組測序分析了其中531名患者的622份樣本，建立了Beat AML資料庫。利用該測序數據，研究者發現每名患者都攜帶1-80個後天突變（somatic variants/mutation）。對比TCGA資料庫，發現其中前33個高頻突變基因具有有一定的相似性，但也有差異，比如SRSF2只在Beat AML中出現。當對比兩個資料庫中突變頻率低於2%的基因時，兩者的差異就比較明顯：只有221個突變基因在兩者出現，只在TCGA出現的有939個，只在Beat AML出現的有大約1500個，同時還發現這些差異基因大部分隻出現在一個病人身上。最後研究者還分析了不同突變基因在AML患者中的共存與排他性，進一步提示了AML疾病複雜的異質性。

接下來，研究者利用RNA-seq分析了411名患者的451份樣本，分析得到了大約2000差異表達基因。為進一步確定這些基因與藥物之間的關係，研究者從363名患者身上獲取了409份原代腫瘤細胞樣本，在體外利用122個小分子抑製劑進行了藥物敏感實驗。實驗結果表明繼發性急性髓性白血病（由MDS或MPN轉化）對藥物的敏感性要低於原發性急性髓性白血病。具體來說，原發性對122個藥物中的64個敏感，而繼發性隻對其中1個藥物敏感即panobinostat（一種HDAC抑製劑）。

研究者詳細分析了每一種藥物對應不同基因突變所產生的藥物反應，在整體層面構建了藥物—突變基因—敏感/抵抗圖譜，闡明了突變與藥物反應之間的關係。例如TP53或ASXL1突變通常伴有藥物抵抗，只有少數藥物對此兩個突變有效如TP53突變對elesclemol相對敏感，ASXL1對panobinotat相對敏感；NRAS或KRAS突變抵抗大部分藥物；IDH1對大部分藥物不敏感，而IDH2則相反；RUNX1突變對PIK3C/mTOR抑製劑和VEGFR抑製劑均敏感。同時不同的基因突變模式對同一種藥物敏感性也不一樣，例如同時攜帶有FLT3, NPM1和DNMT3A的患者比攜帶其中1個或2個突變要對ibrutinib更敏感；同時攜帶BCOR和RUNX1突變比單獨攜帶BCOR突變或者BCOR合併DNMT3A/SRSF2突變的患者對JAK激酶抑製劑更加敏感。除了基因突變，藥物敏感性與基因的表達也有關係，例如前20%對ibrutinib敏感的患者和前20%對ibrutinib不敏感的患者可以被17個基因的表達量所區分。

總之，研究者通過對大量AML患者進行測序結合患者的病歷構建了藥物反應與基因突變的精細網路，為我們進一步精準治療急性髓性白血病提供了新的思路和參考。

參考文獻

1. Arber, D. A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127, 2391–2405 (2016).

2. The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 2059–2074 (2013).

3. Stone, R. M. et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N. Engl. J. Med. 377, 454–464 (2017).

4. Welch, J. S. et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. N. Engl. J. Med. 375, 2023–2036 (2016).

5. DiNardo, C. D. et al. Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 19, 216–228 (2018).

6. Jeffrey W. Tyner. et al. Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature, (2018).

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