1篇重要的Cell論文，與延緩衰老、抗癌密切相關！

生物探索編者按

癌症、與衰老相關的疾病以及其他疾病都與端粒酶密切相關。近日，來自加州大學洛杉磯分校的科學家們在Cell雜誌發表了一項重要成果，提供了迄今為止對端粒酶最深入的科學理解。這一發現將直接影響靶向端粒酶的新葯的開發，為抗癌、延緩衰老帶來新的可能。

Image Credit: Darryl Leja/NHGRI

端粒是染色體末端的一種結構，對維持人類基因組的穩定至關重要。打個比方，端粒就像「鞋帶兩頭的塑料封套」，保證鞋帶不會鬆開。不過，端粒自身也有壽命，它被稱作「生命時鐘」。可以說，端粒的長度決定著生物的壽命。

端粒酶是一種RNA-蛋白質複合物（RNA–protein complex），其作用是延長位於染色體3′末端的端粒DNA。端粒酶的活性是人類健康的關鍵決定因素，影響著衰老、癌症和乾細胞的更新。當該酶不活躍時，細胞每次分裂，端粒就會變短，最終使得細胞停止分裂或死亡。而當細胞擁有異常活躍的端粒酶時，它們能夠持續重建（修復）保護性的端粒，並且不會死亡。舉例來說，端粒酶在癌細胞中尤其活躍，這使得癌細胞得以生長和擴散。

圖片來源：Cell（DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.038）

在這篇題為「Structure of Telomerase with Telomeric DNA」的論文中，化學及生物化學教授Juli Feigon帶領的團隊利用一種叫做「嗜熱四膜蟲」（Tetrahymena thermophila，在淡水池塘中很常見）的單細胞微生物進行了調查。據悉，端粒酶和端粒首次被發現就是在嗜熱四膜蟲中。

3-D structure of telomerase』s catalytic core（動畫來源：UCLA ）

端粒酶的催化核心（catalytic core）由一種特殊的「逆轉錄酶」（reverse transcriptase，RT，功能是參與「以RNA為模板合成DNA的過程」）和一個RNA組成，該核心在所有生物體（包括人類）中都是相似的。

先前的研究表明，端粒酶的RT具有4個主要區域（major regions）以及多個次區域（sub-regions）。在這項研究中，科學家們揭示了位於端粒酶RT中的一個大的、先前未被研究的次區域——TRAP，首次報導了TRAP的結構、形狀、意義以及與其相互作用的區域。

圖片來源：Cell

與其他逆轉錄酶不同，端粒酶中的RT只能複製一種特殊的六核苷酸RNA（six-nucleotide RNA），並經過多次複製產生一條長的DNA鏈。研究證實，TRAP在添加小片段DNA到染色體末端中（即延長端粒長度中）起到了至關重要的作用。

研究中，Feigon教授的團隊還調查了TRAP與另一名為TEN的區域是如何相互作用的。2015年，Feigon教授等在一篇Science論文中報導了TEN的位置。而這項新發表的Cell論文揭示了TEN和TRAP的結構，以及它們是如何與彼此及端粒酶RNA相互作用的（interact with each other and with the telomerase RNA）。作者們發現，事實上，TEN區域的很多突變會擾亂TEN與TRAP的相互作用。

圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aab4070）

值得一提的是，新研究中，科學家們還首次在合成DNA的過程中觀察到了端粒酶。具體來說，在端粒酶添加一個核苷酸到DNA上後，研究人員立即捕捉到了它。

Feigon教授認為，科學的樂趣就是在某個瞬間你會成為世界上第一個看到某些重要事情的人。

她說：「我現在還記得看到TRAP這一結構的瞬間，當時我就在想，我們已經解決了一個重要謎題的關鍵部分。這是非常令人興奮的。現在，我們能看到的不僅是『生命時鐘』的表面，還可以看清其內部組件是如何相互作用使其發揮功能的。這帶來的直接影響是，幫助開發靶向端粒酶特定部位的新葯。」

責編：風鈴

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參考資料：1）又有新證據！父親年齡越大，後代端粒和壽命越短

2）Structure of Telomerase with Telomeric DNA

3）Scientists see inner workings of enzyme telomerase, which plays key roles in aging, cancer

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