Immunity丨常興組發現鐵代謝參與自身免疫性疾病發生新機制

責編丨迦 漵

自身免疫性疾病是人體的免疫系統錯誤地識別自身器官、組織和細胞，誘導免疫應答，繼而造成自身損傷的一類疾病。其發病率在整個人群中高達5%-8%，是位於心血管疾病和腫瘤之後的第三類主要疾病。目前已診斷的自身免疫疾病約有100種，常見的自身免疫疾病有：多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、自免疫性心肌炎(Autoimmune Myocarditis，AMC)、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎( autoimmune thyroiditis ，AITD)、銀屑病等。目前，大多數自身免疫疾病的發病機制還不明確，因此沒有完全治癒性的有效治療手段。臨床研究發現，自身免疫疾病發病的原位組織存在鐵離子的過量沉積【1】，如多樣性硬化病人的腦組織和風濕性關節炎病人的關節滑液等。但是，鐵離子沉積對這些疾病的發病中的功能仍然不清楚。

6月27日，上海交通大學醫學院/中科院上海生命科學研究院健康科學研究所常興研究組在Immunity上在線發表了題為Iron drives T helper cells pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1- mediated proinflammatory cytokine production的研究論文，發現了輔助性T細胞中鐵代謝通過調控促炎性細胞因子表達參與自身免疫疾病，並證明RNA結合蛋白PCBP1介導的轉錄後調控途徑為連接鐵代謝與細胞因子表達的調控的橋樑。

在這項研究中，研究人員首先發現，無論利用鐵離子敖合劑或基因缺陷小鼠改變T細胞中鐵離子含量，都會影響促炎性細胞因子（如GM-CSF，IL2等。GM-CSF-Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）的表達，進而影響多樣性硬化的小鼠模型EAE（實驗性自身免疫性腦脊髓炎experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE，是目前公認的研究人類MS的動物模型）的發生。有趣的是，鐵離子對促炎性細胞因子的調控主要在轉錄後水準，通過影響促炎性細胞因子的mRNA的穩定性來實現。

細胞因子表達調控的重要機制是RNA結合蛋白介導的轉錄後調控。隨後，研究人員利用高通量shRNA篩選，鑒定出具有鐵離子伴侶蛋白功能的RNA結合蛋白PCBP1可能參與該過程。T細胞中PCBP1缺陷與鐵離子缺陷類似，可以抑製GM-CSF的表達和EAE發生。更進一步的機制研究發現，PCBP1直接結合mRNA 3』UTR中富含UC的序列，促進GM-CSF等mRNA的穩定性和表達, 而通過CLIP（紫外交聯免疫沉澱結合高通量測序）等實驗也證明在全基因組水準PCBP1直接結合一些mRNA 3』UTR區富含UC的序列; 而鐵離子保護PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解，增強靶基因mRNA的穩定性、促進促炎性細胞因子的產生, 提示PCBP1可以作為胞內鐵離子的感測器，調控免疫細胞轉錄組的動態變化和致病性。

該研究鑒定出調控GM-CSF表達的新的順式作用元件，及其相關的反式作用因子PCBP1，揭示了GM-CSF新的轉錄後調控機制；同時豐富了代謝環境通過RNA結合蛋白轉錄後調控基因表達的模型；闡釋了鐵代謝異常促進自身免疫疾病的機制，為多發性硬化等自身免疫疾病的治療提供的新的靶點和思路。

常興研究員是本文通訊作者，博士後王志章是本文第一作者。

參考文獻：

1、Ganz, T., & Nemeth, E. (2012). Hepcidin and iron homeostasis.Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, 1823(9), 1434-1443.

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