B肝在研新藥AB-729，對HBsAg持久抑製，與肝內RNA誘導RISC相關_siRNA_複合物_動力學

公開日: 2022-07-12

AB-729是一種正在 II 期組合療法臨床研究中的B肝候選藥物，由楊梅生物製藥公司自主研發。以往這種基於沉默基因的創新藥物研發方向，已經在臨床研究中證明，具有顯著調降B肝表面抗原水準的能力。2022年歐洲肝髒年會上（EASL2022），在這個方向，研究人員介紹了更多新數據。

B肝在研新藥AB-729，對HBsAg持久抑製，與肝內RNA誘導RISC相關

題為：AB-729短干擾RNA對持久抑製 HBsAg 的藥效學與肝內RNA誘導的沉默複合物（RISC）負載的藥代動力學相關。AB-729是一種 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 的短干擾RNA（siRNA，也可以稱為小干擾RNA），目前正和其他藥物組合使用於治療慢性B肝的 IIa期臨床研究中。

AB-729 可以阻斷所有HBVRNA轉錄物，從而導致持久抑製病毒複製和抗原的產生，包括循環的 HBVDNA 和B肝表面抗原。研究人員介紹，這種抗病毒作用是通過 AB-729 與 RNA誘導的沉默複合物（RISC）結合來介導的，RISC是負責介導 HBVRNA 裂解的RNA：蛋白複合物。

本研究中，通過使用腺相關病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠模型，評估 siRNA 在肝髒中的持久性，來研究 AB-729的活性程度和持續時間機制。具體試驗方法如下：

通過化學熒光免疫分析法、Ago2免疫沉澱法和莖環定量逆轉錄聚合酶鏈反應評估 AAV-HBV小鼠的血清、血漿和肝髒樣本，評估該樣本在單劑量接受非 HBV 靶向對照 GalNAc siRNA 或含有 AB-729 siRNA觸發（HBV-siRNA）的替代 GalNAc siRNA（1 或 3 mg /kg，n=8) 的 HBsAg 和總和加載 RISC 的 siRNA。

血漿中的 AB-729 藥代動力學特徵與 HBsAg 降低無關，來自楊梅製藥

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結果表明，單劑量注射 1 和 3 mg/kg HBV-siRNA後，血清 HBsAg 出現劑量反應性下降，第14天平均最大下降分別為 0.9 log10 和 1.9 log10。HBsAg 下降的動力學與肝內 HBV-siRNA 的總濃度無關，後者在給藥後4小時達到峰值，並隨時間推移迅速下降。

在肝髒中，AB-729 siRNA 水準與 HBsAg 降低的藥效學特徵也無關，來自楊梅製藥

相反，最大 HBsAg 減少與 RISC 負載複合物數量的增加相吻合。第14天后，觀察到載有 RISC 的複合物數量下降，這反映了 HBsAg 的反彈。隨後在單劑量 HBV-siRNA 112天后， HBsAg 恢復到基線水準，這與僅檢測到微量的 RISC 負載複合物相關。

綜上所述，研究人員給出結論是：在慢B肝受試者中（CHB），由 AB-729 介導的 HBsAg 抑製具有以給藥後持續長達48周的持久反應為特徵。尚未評估驅動這種長時間活動的機制。臨床前數據顯示，HBsAg 降低與 siRNA 負載 RISC 的藥代動力學一致。這些數據表明，由 RNA干擾活性介導的直接抗病毒活性，可能是在慢B肝受試者中給予 AB-729後觀察到的長期 HBsAg 抑製關鍵驅動因素！

載有 RISC 的 AB-729 反義鏈在肝髒中的藥代動力學特徵與 HBsAg 降低的藥效學特徵相關，來自楊梅製藥

小番健康結語：在本研究中，研究人員想要說明的核心意思可以歸納為：這種短干擾RNA——AB-729，它對B肝表面抗原水準的持久抑製效果是和肝內RNA誘導沉默複合物（RISC，也可稱為沉默複合體）相關。

核心結論：AB-729介導的B肝表面抗原降低與AAV-HBV小鼠的 RISC複合物中AB-729反義鏈的負載有關；裝載 RISC的反義鏈的藥代動力學譜，支持正在探索的AB-729臨床給藥方案（每4、8和12周）；

臨床前模型中，AB-729的藥效學效應與血漿或肝髒中總的siRNA水準的藥代動力學不直接相關；這些臨床前數據表明，AB-729的直接作用RNAi活性的半衰期有限，其他機制可能是導致慢B肝受試者的表面抗原水準降低時間延長的原因。

目前，這種HBV小干擾RNA——AB-729正在進行三個 IIa 期臨床試驗中。返回搜狐，查看更多

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