抗B肝病毒臨床使用藥物與在研藥物簡述

目前，全球約有2.4億人感染B肝病毒(HBV)，並且我國是B肝病毒流行大國，估計當前我國有9000萬慢性B肝患者，其中2800萬人需要治療，700萬人因嚴重肝臟疾病和癌症發病風險需要緊急治療。約有15%-40%慢性B肝患者發展成嚴重的肝疾病，全球每年約有75萬人死於B肝及其併發症，包括肝細胞癌、肝硬化、肝功能衰竭等。目前，肝細胞癌已成為全球第二大癌症殺手。

抗B肝病毒臨床使用藥物與在研藥物簡述

HBV病毒圖片

臨床常用抗HBV藥物

目前，常用的抗HBV藥物為免疫調節藥物與核酸類似物，免疫調節藥物包括干擾素(IFN)、胸腺肽α1與細胞因子，而核酸類似物主要包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋、替諾福韋。

IFN是一種糖蛋白，具有抗病毒和調節免疫的作用。當病毒入侵機體時，觸發IFN的產生，之後IFN 與細胞表面的特定受體結合產生抗病毒蛋白(AVP)，降解病毒mRNA並抑製病毒複製。IFN同時增強巨噬細胞和T淋巴細胞的活動，增強機體的抗病毒能力，但是IFN半衰期很短，為了延長IFN半衰期，後來逐步發展出聚乙二醇干擾素。雖然IFN有較高抗病毒活性，但是該葯價格高，長期使用所承擔治療費用較高，同時也會使相當一部分患者產生嚴重的副作用，並且不能口服給葯，給患者造成不便，從而只有一小部分慢性B肝患者才能使用。

胸腺肽α1的主要功能是促進 T細胞分化為成熟階段並增強對抗原和其他興奮劑的反應，有助於宿主防禦慢性HBV 感染和適度的抗病毒作用。它可以與IFN結合使用治療慢性乙型肝炎，該葯副作用較小，但它也只能注射給葯。

拉米夫定是一種嘧啶核苷類藥物，是第一個被用於治療慢性B肝的藥物。它是逆轉錄酶抑製劑，可抑製HBV複製，通過抑製逆轉錄酶活性來降低病毒DNA的複製，該葯可以口服給葯，有較高的生物利用度。替比夫定特異地、高選擇性地與HBV結合，它比拉米夫定具有更強的療效，且孕婦也可以使用該葯。

恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類藥物，是高效的HBV聚合酶抑製劑，恩替卡韋對HBV的抑製效果是其他核酸類藥物的300倍。阿德福韋是一種嘌呤核苷酸前葯，進入體內之後先磷酸化，二磷酸阿福德韋才是抑製病毒的活性，它與病毒複製所需的原料dATP相似，可以「偽裝成」dATP，參與病毒DNA的複製，一旦二磷酸阿福德韋進入DNA鏈，該DNA鏈的合成就會停止。但大劑量服用該葯會造成嚴重的腎毒性。替諾福韋是一種非環狀腺嘌呤核苷酸類似物，也是一種逆轉錄酶抑製劑，與阿德福韋類似，替諾福韋也必須轉化為二磷酸替諾福韋才能起效。該葯具有強效抑製作用，對耐藥性具有很高的抵抗力。

作為核苷類藥物，它們有一個共同的缺點，在使用一段時間後，將會出現耐葯現象。目前，中國肝病學會建議將聚乙二醇干擾素、替諾福韋、恩替卡韋做為一線用藥，其他藥物為二線用藥。上述藥物可以減少肝功能衰竭與肝細胞癌的發生率，並提高生存率，但是卻不能清除完全B肝病毒。

在研抗HBV藥物

MCC-478

MCC-478是阿德福韋衍生物，目前已進入臨床試驗，臨床前研究證明它有高效的抗HBV活性。它的作用機理與阿德福韋類似，可通過抑製病毒DNA複製發揮抗病毒作用。 MCC-478可有效對抗野生型HBV和 拉米夫定耐葯突變體。

RNAi藥物

RNAi療法已被證明其可以直接靶向HBV信使RNA(mRNA)， 具有高度特異性。使用小的非編碼RNA調節DNA表達，能夠有效減少HBsAg產生，恢復機體免疫力。研究表明RNAi成功抑製HBV病毒的複製，所以該技術在HBV治療中有著誘人的前景。由於RNA極易被降解，RNAi療法最主要的問題是如何將藥物運送到體內並發揮作用。目前，已有製藥公司著手解決這個問題，有公司開發了一種動態聚合物系統(Dynamic PolyConjugates / DPC)，用於將siRNA靶向遞送至肝細胞的細胞質，減少RNAi的降解與可能導致的潛在毒性。

HBV核衣殼組裝調節劑

AL-3778是一種口服的一類B肝病毒核衣殼組裝調節劑，目前正在臨床II期試驗之中，是有希望成功上市的藥物。臨床研究表明，AL-3778 在慢性B肝患者中的耐受性良好，不良事件主要為1級和2級，且為一過性，沒有發生威脅生命的嚴重不良事件。用藥後觀察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈現劑量相關性降低，有效干擾HBV衣殼化組裝這一過程。

GLS-4也是B肝病毒核衣殼組裝調節劑，作用機理與AL-3778類似。研究表明，該葯安全性較高，對人體肝細胞毒性較小，目前正處於臨床II期研究中。在臨床試驗中的同類藥物還有Morphothiadin(臨床II期)、RO6864018(臨床II期)、AIC 649(臨床I期)、JNJ56136379(臨床I期)、HBV CpAM(臨床前)、AB-423(臨床前)等。

HBsAg釋放抑製劑

核酸聚合物(NAPs)具有抑製HBV病毒的活性，使硫代磷酸酯寡核苷酸(PS-ONs)抑製蛋白質相互作用，減少HBsAg的分泌。該藥物目前正處於I期和II期臨床試驗階段。REP2139-Ca也是HBsAg釋放抑製劑，研究表明，給葯20-38周，該葯可以有效降低血清中的HBsAg，同時增加干擾素與胸腺肽，可以有效降低HBV的DNA含量。目前該葯在正處於I期和II期臨床試驗階段。

進入酶抑製劑

CyclosporineA是由11個氨基酸組成的多肽，作為抗HBV的進入酶抑製劑正在研究中，曾經作為免疫抑製因子，後來有研究稱，該葯可以結合NTCP受體，NTCP受體抑製劑可以阻止HBV進入細胞。Cyclosporine A的衍生物(如SCYX618806、SCYX827830、SCYX1454139)有著Cyclosporine A比更強的活性。

Cyclophilin蛋白抑製劑

在人體內，有七種Cyclophilin蛋白，即CYPA，CYPB，CYPC，CYPD，CYPE，CYP40。CYPs是多種病毒複製所必須的場所，包括HBV與HCV。CYPA已被證明在HBV複製和肝細胞分泌HBV包膜蛋白中起重要作用。作為CYP抑製劑，Alisporivir或NIM811可以有效阻斷CYP酶活性，減少HBV的DNA複製與分泌。

NVP018是第二代CYP抑製劑，並且口服使用，增加了患者的依從性。已有體外研究該葯不僅可以抑製HBV複製，也可以影響IFN調節因子，進而引起免疫調節，起到多重抗HBV作用。

總結

目前，抗B肝病毒療法層出不窮，各類新靶點也不斷地被研究中，以上在研新葯只是眾多療法的代表，除上述例子，仍有TLRs激動劑、反義寡核苷酸、Helioxanthin類似物、免疫檢查點抑製劑、治療性疫苗等藥物在研究中，相信在不久的將來，HBV病毒也將會被人類攻克。