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主席專訪 | 寧琴教授:B肝治癒之路,我們如何行動?

編者按:2018年「中部肝病與感染國際高峰論壇(CCIFLDI)」暨「終末期肝病合併感染:基礎與臨床研究進展學習班」國家級繼續教育項目於昨日(9月29日)在武漢隆重召開。大會主席、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院寧琴教授在乙型肝炎(B肝)專題報告中,發表了題為「B肝治癒之路,我們如何行動」的演講,並於會議期間就B肝治癒問題接受了本刊的專訪,內容整理如下。

B肝「治癒」的定義及其意義

首先,關於慢性B肝的治癒,主要應用兩種定義:第一種定義為「臨床治癒」或「功能性治癒」,另外一種定義為「徹底治癒」或「完全治癒」(complete cure),實際上,臨床治癒和徹底治癒最主要的區別就是是否能夠徹底消除HBV cccDNA。

對於「臨床治癒」,國內外公認的一般概念包括患者的HBV DNA抑製至檢測不出的水準,HBsAg消失,伴有或不伴有抗-HBs抗體的出現,很重要的是,臨床治癒的概念同時包括患者的肝臟功能基本恢復,沒有肝硬化,患者不會長期受到肝臟疾病的困擾。在上述「臨床治癒」的基礎上,「完全治癒」同時還要求HBV cccDNA的清除。

在將近20年的慢性B肝抗病毒治療歷史過程中,提出慢性B肝治癒的概念具有重要意義,無論是從臨床治療理念的角度,還是從藥物研發階段的角度,提出上述新的治療目標,是對我們醫務人員的新要求,也是患者的需求。

不足之處就是目前尚無針對HBV cccDNA靶點的特異性抗病毒藥物上市。此外,在現有可用藥物及治療方案的情況下,畢竟只有一小部分慢性B肝患者能夠真正達到臨床治癒,當然,隨著我們醫療實踐和臨床研究的不斷深入開展,能夠達到臨床治癒的患者比例正在逐步提高,我們深受鼓舞和充滿信心。

應用目前的核苷(酸)類似物和聚乙二醇化干擾素聯合治療,超過30%的慢性B肝患者有望獲得治癒

慢性B肝的臨床治癒方案,是臨床醫生和慢性B肝患者共同關心的問題,國內外已經開展了大量研究,對此進行探討。比較有代表性和影響力的臨床研究包括我國開展的幾項臨床研究,從最早的OSST臨床研究到New Switch以及最近其他幾項隨機對照試驗,針對的目標人群是接受了核苷(酸)類似物(NA)長期治療,且已經獲得部分臨床療效的患者,即取得了第一步和第二步抗病毒治療目標(分別為獲得HBV DNA抑製和HBeAg陽性患者獲得HBeAg血清學轉換),但還沒有實現臨床治癒的這部分患者。

其中部分患者的HBsAg水準相對較低,諸如<5000 IU/mL,這些患者可以應用NA聯合聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)或諸如白介素-2、治療性B肝疫苗或粒單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)等其他免疫調節劑治療。研究表明,應用NA長期治療後,HBsAg水準<3000 IU/mL的患者人群聯合應用PEG-IFN治療方案, 96周時超過30%的患者獲得HBsAg消失,該指標是達到臨床治癒的重要目標。且96周時超過20%的患者出現抗-HBs抗體,這些研究數據非常令人振奮。

根據中國的長期隨訪數據,在應用NA治療超過8年的所有患者人群中,HBsAg水準<3000 IU/mL的患者比例已經超過70%,所以,適合PEG-IFN聯合治療方案的實際人群基數是很大的。當然,在這部分人群中,考慮真正能夠接受或耐受PEG-IFN治療的患者比例時,還要進行個體化診療,評估患者年齡、肝硬化程度、是否合併高血壓、糖尿病、精神疾患、自身免疫性疾病等其他基礎疾病,考慮是否適合使用干擾素。排除這些限制因素後,如果患者願意接受PEG-IFN或其他免疫調節劑聯合治療,則很有希望達到HBsAg消失的治療目標。

慢性B肝難以治癒的觀念正在發生轉變

慢性B肝是我國的重大傳染病,在我們的傳統觀念和老百姓的心目中,慢性B肝的臨床治癒是非常困難的。最近兩三年,隨著越來越多的研究數據,包括真實世界的研究數據結果公布,慢性B肝難以治癒的觀念正在發生轉變,在臨床實踐中,也看到越來越多的患者接受聯合治療方案後獲得了臨床治癒。醫務人員需要加強和患者的溝通及宣傳,讓舊的觀念認識得到轉變。

在抗病毒治療領域,現有可及的治療藥物及其針對靶點比較有限,隨著新葯的研發,相信在未來3~5年,隨著針對HBV整個複製周期和生命周期的多環節、多靶點以及針對宿主免疫調節的新葯問世,這些治療障礙和困難會得到逾越。

我國慢性B肝患者人群的結構也在發生變化。多數患者是在我國實行HBV疫苗接種國家免疫規劃之前受到HBV感染,其中母嬰傳播佔很大比重。這些患者的年齡已經接近30~40歲甚至50歲,在這些患者人群中,尤其是對於50歲以上的患者人群,真正能夠接受PEG-IFN等免疫調節治療的比例可能有限,這是由於在臨床實踐中,50歲以上患者易患一些基礎疾病或併發症,應用聯合治療存在一些困難。

但是,在比較年輕的患者人群中,聯合治療是很有希望的。隨著B肝疫苗接種國家免疫規劃的實施和推廣,我國居民特別是20歲以下人群的HBsAg陽性率已經大幅下降,但仍高達5%或以上。20歲以下的慢性B肝患者多數處於免疫耐受期,關於免疫耐受期患者的治療,是國內外專家共同關注的熱點和難點問題,也是需要聯合突破的一個重要方向。

總之,在將來相當長的時期內,慢性B肝的「臨床治癒」和「功能性治癒」可能還是大家非常關注和需要科技突破的領域。

對B肝治療藥物的展望

在NA中,丙酚替諾福韋(TAF)已經在國外上市和臨床應用,我國也已經完成Ⅲ期臨床研究,很快就可以批準上市,TAF是繼恩替卡韋(ETV)和替諾福韋(TDF)之後,比較有代表性的一個藥物,也是被各大指南推薦的一線藥物。PEG-IFN也是被大家認可的一線藥物,在將來一段時期內,至少在新的免疫調節劑問世之前,在慢性B肝的治療中,PEG-IFN仍然會佔有一席之地。所以,ETV、TDF、TAF和PEG-IFN這四種藥物是得到大家認可,臨床療效比較確切的藥物。

正在研發中的其他新葯主要包括以下幾類:B肝受體阻滯劑、以cccDNA作為靶點的藥物、核衣殼抑製劑、HBsAg分泌和釋放抑製劑、諸如治療性B肝疫苗、Toll樣受體激動劑、針對PD-1或干擾素信號通路的免疫調節劑等,均處於臨床前、臨床Ⅰ期或Ⅱ期研究階段,目前尚難斷定哪些藥物能夠最終進入臨床Ⅲ期或Ⅳ期研究,我們對此充滿期待。

本屆「中部肝病與感染國際高峰論壇」的熱點與亮點

本次會議主要關注慢性B肝尚未解決的臨床問題,諸如免疫耐受期患者的治療問題、慢性B肝臨床治癒的問題以及慢性B肝的生物標誌物等;關於C肝,大家近年來非常關注直接抗病毒藥物(DAA)的治療進展,會議有很多精彩報告,主要包括對臨床特殊人群丙型肝炎的治療、既往DAA治療失敗患者的後續治療、DAA治療後的長期預後以及對肝細胞癌(HCC)發生的影響等;除了乙型肝炎和丙型肝炎的治療之外,重型肝炎的診斷和治療也是這次會議的主要議題,與大家分享幾大學會聯合製訂的面向臨床的《終末期肝病合併感染診治專家共識》;此外,會議內容還包括原發性膽汁性膽管炎、藥物性肝損傷、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、終末期肝病合併腎臟疾病等熱點問題。

這次會議邀請到國內外富有經驗的多位知名專家,和大家交流相關的臨床和基礎研究成果。

●美麗武漢、美好時光,「第四屆中部肝病與感染國際高峰論壇」今日拉開帷幕

●會訊 | 「中部肝病與感染國際高峰論壇」與您相約金秋武漢!


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