常見心血管葯被爆"致癌"，22國緊急召回！

看到歐洲藥品管理局的公告，小編慌得一比~

7月5日，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）發布公告^[1]，宣布調查我國浙江華海製藥有限公司生產的纈沙坦（Valsartan）原料葯。

調查原由是因為，在該原料葯中發現一種可能的致癌雜質：N-亞硝基二甲胺（N-Nitrosodimethylamine，NDMA）。目前，歐盟22國政府正在召回含有該公司生產纈沙坦原料的藥品。

Valsartan和NDMA是乾嘛的？

Valsartan

該葯主要用於治療輕、中度原發性高血壓，心力衰竭和心肌梗死。是臨床常用藥。

也可用於糖尿病預防和糖尿病腎病治療（具體用法用量及適應證，參見本文附錄）。

NDMA

NDMA是一種半揮發性有機化學品，氣味與味道很弱，易溶於水、醇、醚等，是一種有毒物品。主要用於火箭燃料、抗氧劑等製造。

忽然記起，2013年的「復旦投毒案」和「黃浦江死豬事件」，都和它有關。

NDMA由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應而生成，微量存在於多種食品和消費品中，例如可食用醃製肉、魚、啤酒和煙草煙霧中等，但是它不會在生物體中富集。

NDMA還是用於自來水消毒的氯或二氧化氯的副產物（如下圖），而用臭氧作消毒劑則不會生成NDMA。它不容易降解、吸附或揮發，不能被活性炭吸附，因此不容易從飲用水中去除。

NDMA經消化道、呼吸道吸收迅速，經皮膚吸收緩慢。動物實驗表明，它主要引起肝臟、腎臟和呼吸道腫瘤^[2]。在2017年10月27日世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單中，屬於2A類致癌物。

（如果還不清楚，請讀者自行百度2013年的「復旦投毒案」，在本頻道不展開介紹。）

據《中國證券網》昨日發布的消息稱^[3]：「目前華海葯業的纈沙坦原料葯主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場。該公司已停止了纈沙坦原料葯的商業生產，對庫存進行了單獨保存，暫停所有供應。此外，目前該公司纈沙坦製劑在國內尚未上市銷售；同時，該公司已對其他沙坦類產品進行了評估，因生產工藝不同，確認其他沙坦類產品中不存在該NDMA 雜質。」

浙江華海葯業發布公告稱其已收到國家食品藥品監督管理總局簽發的纈沙坦片藥品註冊批件。

橫屏查看大圖，圖片來源：http://app2.sfda.gov.cn/datasearchp/all.do?tableName=TABLE25&formRender=cx&searchcx=%E7%BC%AC%E6%B2%99%E5%9D%A6%E7%89%87&name=%E7%BC%AC%E6%B2%99%E5%9D%A6%E7%89%87

EMA的公告與建議

EMA在其7月5日的公告中敬告患者：

圖註：

1.在用於製備纈沙坦藥物的活性成分中發現了雜質；

2.歐盟只有一些纈沙坦藥物受到影響，這些藥物正在被召回；

3.除非你收到主治醫生或藥劑師提醒，否則不應該停止服用纈沙坦；

4.下一次給你開處方時，他們可能會給你開另一種纈沙坦藥物（或備選治療方案）；

5.如果你對治療有任何疑問，請向藥劑師顧問，你服用的藥品是否需要被召回；

6.如果你正在接受纈沙坦的臨床試驗，有任何疑慮可向主治醫生提出；

7.EMA將繼續跟進，評估NDMA雜質對患者造成任何可能的風險。有進一步消息會公布。

EMA表示，原料葯中存在NDMA可能與原料的生產方式的變化有關。

接下來，EMA將調查這些纈沙坦藥物中NDMA的含量水準，以及對服用它們的患者可能產生的影響；並研究採取何種有效措施來減少或消除未來在生產纈沙坦原料葯中產生的NDMA雜質。作為預防措施，審查也將考慮其他纈沙坦藥物是否會受到影響。

這個事情耐人尋味

^[3]，此藥品原料問題是由浙江華海葯業主動上報給EMA等相關機構的。有意思的是，截止到公告發布之日，各國的註冊法規對此類葯生產工藝中產生的 NDMA 雜質的可接受控制限度尚未頒布標準。

附錄：纈沙坦臨床用藥說明^[4]

美國食品藥品監督管理總局（FDA）批準適應證及用法用量

1.心力衰竭：每次40mg，口服，每天2次，可增加至320mg/d。

2.高血壓：每日80~160mg，口服，可增加至320mg/d。

3.心肌梗死：每次20mg，每天2次，可增加至320mg/d。

超說明書用藥

1.糖尿病預防用藥：每日80~160mg，口服。

2.糖尿病腎病：每日40~80mg，口服。

不良反應

常見（>10%）：頭暈。
少見（1%~10%）：背痛，咳嗽，腹瀉，睏倦，頭痛，高鉀血症，低血壓，噁心，腎毒性，皮疹，心動過速等。
罕見但嚴重( <1%）：血管性水腫，出生缺陷，肝毒性，橫紋肌溶解症。

本葯治療前和治療中需監測血常規、電解質和腎功能檢查。

禁忌

對該葯過敏者、妊娠期及哺乳期婦女禁用。

藥物相互作用

臨床沒有發現明顯的藥物相互作用。已對以下藥物進行了研究：西米替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲。

雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結合，但是體外實驗沒有發現它在這一水準與其他血漿蛋白結合藥物(如雙氯芬酸、呋塞米、華法令)發生相互作用。

與保鉀利尿劑（如螺內脂、氨苯喋啶、阿米洛利）聯合應用時，補鉀或使用含鉀製劑可導致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，聯合用藥時需要注意。

注意事項

不要突然停葯。
在有醫學監護下使用補鉀葯或鉀鹽。
本葯可能引起頭暈，避免開車、操作機械、從事需要警覺的危險活動。
建議服藥期間避免飲酒和服用非甾體抗炎葯（如阿司匹林）。

貯藏

遮光，密封，在30℃以下保存。

主要參考資料：

[1] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/07/news_detail_002984.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

[2] https://www.epa.gov/sites/production/files

[3]http://company.cnstock.com/company/scp_gsxw/201807/4243466.htm

[4] Jill M. Kolesar, lee C. Vermeulen. Top 300 Pharmacy Drug Cards. McGraw-Hill Education. p291.