【ACOG指南】早孕期期流產的藥物管理

在過去的三十年裡，藥物流產在全世界範圍內有了一定發展，目前在美國有一套流產的標準方案。藥物流產一般來說用於懷孕63天以內（自末次月經第一天算起）主動要求終止妊娠的女性，但對於孕63天以上的女性也有效。根據美國CDC的數據，目前美國有64%的流產發生在孕63天以內，其中藥物流產佔所有流產的16.5%，25.2%的流產早於孕9周。米非司酮聯合米索前列醇是美國和西歐最常用藥物流產方式，但在世界的某些地方，米非司酮還是難以獲得的。本綜述內容涵蓋早孕期藥物流產的有效性、獲益以及風險。

背景

目前用於葯流的藥物

米非司酮是炔諾酮的一種衍生物，與孕激素受體結合力高於孕酮但卻不活化受體，因此起到抗孕的作用。用於妊娠婦女可以引起蛻膜壞死，宮頸軟化和增加子宮收縮力及攝護腺素敏感性。研究表明其引起子宮收縮的效力在用藥後24-36小時逐步增強，此時，子宮肌層對外來攝護腺素的敏感度增加5倍。不過最近也有研究顯示在服用米非司酮後15分鐘內陰道用米索前列醇即可發揮較高的功效。但是單用米索前列醇時效果明顯減弱，可見主要作用還是來源於米非司酮，但這其中的原理尚未完全闡明。

米索前列醇是一種攝護腺素E1類似物，其劑型為可以在室溫下存放的片劑且價格便宜。美國FDA批準其口服用於預防長期服用抗炎藥引起的胃潰瘍，此外亦批準其用於與米非司酮聯合的藥物流產。但臨床上也有很多藥品說明外的用法，如與其他藥品配伍進行流產、引產、治療早期胚胎丟失，預防和治療產後出血，以及宮腔鏡術前的宮頸準備等。葯代動力學的研究發現不同給葯途徑效力不同，如口含、舌下含服及陰道給葯的效力要明顯強於口服給葯，但血葯濃度越高副作用亦越高。

甲氨蝶呤聯合米索前列醇曾在美國和加拿大用於藥物流產，不過現在已被米非司酮取代。他莫西芬與米索前列醇聯合的方案也在一些研究中用於早期流產，但隨機研究顯示其並不優於甲氨蝶呤聯合米索前列醇或米索前列醇單葯的方案。此外，中國有兩項小型研究顯示多日應用來曲唑後聯合米索前列醇800 mg陰道上藥也是一種有效的葯流方案，不過需要進一步研究。

FDA批準的藥物流產方案為先口服米非司酮600 mg，在服藥後48小時左右口服米索前列醇400 mg。該標準方案還包括開始服藥後應隨訪14天。隨診中，如果臨床病史可以確認患者已流產，則需要進行盆腔檢查以確認子宮復舊。如果病史和體格檢查無法確認妊娠物已排出，則需要超聲檢查。如非必要無須採用負壓吸引。這一方案的有效性在妊娠49天女性中為92%。妊娠時間越早則有效性越高，孕42天以前時有效率接近96-98%，孕43天至49天是為91-95%，而超過49天時則低於85%。如果口服米索前列醇後3-4小時流產沒有發生，則再次增加劑量亦不會增加效果。

基於循證醫學的方案頒布是為了改善藥物流產的花費、安全性、速度和副反應。有的方案中用低劑量米非司酮（200 mg）與用600 mg米非司酮效果相似，但花費較少。基於有效性和副反應的循證醫學的方案比FDA批準的方案更顯示出優越性。如陰道、口含或舌下含服米索前列醇比FDA批準方案更增加有效性，減少持續妊娠率並擴大可應用的孕周範圍。改變米索前列醇用藥途徑後，米非司酮和米索前列醇給葯的時間間隔就可以有一定彈性，方便患者根據自己的個人情況進行調整。此外，米非司酮和米索前列醇同時使用的方案可以允許孕63天以內的孕婦採用藥物流產。米非司酮和陰道用米索前列醇間隔6-8小時與兩者相隔24小時的效果相似，但副作用更小。口含或舌下含服米索前列醇的方案可以將米索前列醇提前至米非司酮後24小時服用。患者也可以安全和有效地在家裡服用米索前列醇。

患者的顧問

藥物流產和手術流產

醫療顧問首先應強調早孕婦女需要明確她是否要流產。如果她不確定則一定要等她想清楚後才能決定她將使用哪種流產方案。大多數尋求早孕流產的女性同時符合藥物流產和手術流產的適應證。兩種流產方案的利弊應該在顧問的早期就向患者介紹。即使那些對自己是否要做流產還不確定的女性，大多心裡已經對選擇哪種流產方式有所傾向。在比較兩種方法的研究中包括兩類人群，一種是患者自己有傾向的方案，另一種則是隨機選擇方案。總體來說，患者對自己選擇的方案均滿意，但當隨機選擇方案時，她們傾向於手術流產。
與手術流產相比，藥物流產需要的時間更長，需要患者更多的參與，可能與更多的出血和子宮痙攣相關。進行藥物流產時，很多患者是在家裡排出妊娠物，但大多數患者不需要補充手術吸引。而早期手術流產一般只需要去一次診室，花費更少的時間等待，且很少發生流產不全的情況。此外，手術流產中，患者不會看見妊娠物或血塊。

副反應

大多數進行藥物流產的女性會經歷出血和子宮痙攣。與米非司酮相關的副反應包括噁心、嘔吐、腹瀉、頭疼、頭暈和體溫調節障礙。各種副反應的發生率取決於應用的方案（特別是攝護腺素類似物）、劑量以及攝護腺素類似物的給葯途徑和孕周。米索前列醇陰道給葯時胃腸道反應最小，而其他給葯途徑則類似，舌下含服時發生寒戰的概率較高。
醫療顧問時應向患者強調藥物流產時出血比月經量大（且可能同時有嚴重的痙攣痛），最好將此過程與自然流產相比較。為了向患者形象地解釋什麼叫出血量多，可以告知患者在連續兩小時裡每小時會濕透兩個最大號的衛生巾。同時告知患者如果出現上述情況的出血，應該聯繫醫療機構。是否需要急診處理取決於患者的自我感覺、血色素或紅細胞壓積，出血是否有減少的趨勢以及患者距離急診室的距離。總的來說，大量研究表明不到1%的患者因為大量出血需要急診清宮。而且，在妊娠49天以內的患者出現大出血和需要輸血的情況明顯少於超過49天還採用藥物流產的患者；這一風險的發生也因不同葯流方案而不同。
疼痛的管理也十分重要。患者回家前應給予其應用非處方鎮痛葯的指導，且提供口服鎮靜葯的處方以供患者不時之需。非甾體類抗炎葯布洛芬是疼痛管理的一線葯，且與藥物流產的用藥無配伍禁忌。一項隨機研究顯示在葯流中使用布洛芬比對乙醯氨基酚更有效。非甾體類抗炎葯抑製攝護腺素的產生，但他們並不阻止攝護腺素受體發揮作用，因此不會影響米索前列醇的藥效。另有一項隨機研究表明，用米索前列醇時多劑量預防性地服用布洛芬並不比需要時再服用的止疼效果更好。

手術清宮

葯流後需要手術清宮的發生率主要取決於使用的葯流方案，妊娠天數和很多其他因素。當妊娠天數在63天以內，用米非司酮200 mg加米索前列醇的方案時，多項研究顯示少於5%的患者需要手術清宮。要決定是否需要清宮，首先應區別不全流產和正常的藥物流產過程。當患者前來隨訪時，超聲檢查的唯一目的是要看妊娠囊是否還存在。在手術或妊娠物自然排出後，子宮記憶體在一些積血、血塊和蛻膜是正常的，這些在超聲上表現為高回聲。僅有這些發現時無須處理，如果沒有大量出血，只需要隨診觀察即可。

對於葯流後超聲仍可看見無胎心或不再持續增長的宮內妊娠囊的處理，各方的指南意見莫衷一是。患者服藥一周後仍有妊娠囊者，再次應用米索前列醇是安全的，但同時也可繼續觀察。也有研究表明，即便是服用米非司酮後兩周仍有殘留胎囊者，人為乾預也是非必要的，因為最終胎囊還是可以自行排出。那些不願意再等待的患者可以接受手術清宮。一般情況下，患者在等待延遲的胎囊排出時已經沒有早孕反應或藥物副反應了；她們會像等待月經到來時的出血和小腹痙攣一樣等待最終的胎囊排出。醫生應該將這一類患者與有癥狀的不全流產患者相鑒別，後者往往有持續而不規則的陰道出血。

在使用基於循證醫學的葯流方案時，孕63天以內的患者中只有不到1%者出現持續妊娠。總結兩項隨機研究中共有14例有胎心的持續性妊娠病例，當再次予米索前列醇800 mg陰道給葯後，有5例（36%）排出妊娠物，另有4例（29%）隨訪時已無胎心搏動。如果再次給葯後仍有胎心搏動，則應清宮。

臨床參考與建議

哪些人適合米非司酮聯合米索前列醇藥物流產？
符合葯流的妊娠天數且無禁忌證的患者均可以接受葯流。雙胎妊娠者所需的藥物劑量與單胎相同。大多數的研究排除了血色素低於9.5g/L或10g/L的患者，因此貧血患者行藥物流產的安全性未知。不過，葯流的輸血率（0.05%）要高於早孕手術流產（0.01%）。
其他的用藥禁忌包括確診或可疑異位妊娠，宮內節育器，近期長期系統的激素治療，慢性腎上腺功能障礙，正在接受抗凝治療以及米非司酮不耐受或過敏。大多數臨床研究還排除了患有嚴重肝、腎或呼吸系統疾病者，未控制的高血壓或心腦血管病患者。對米索前列醇或其他攝護腺素過敏或不耐受者不能使用米索前列醇。哮喘不是禁忌證，因為米索前列醇只是弱支氣管擴張劑。此外，不能很好隨訪或難以溝通交流的患者也不應使用藥物流產。

葯流前需要做哪些實驗室檢查？
首先要確認宮內懷孕。此外血色素、Rh血型也是要檢查，如Rh（-）則應注射RhD免疫球蛋白。其他實驗室檢查則根據地方上的要求。

藥物流產的妊娠天數上限是多少？
由於用藥方案、劑量和給葯途徑不同，目前沒有明確的葯流妊娠天數的上線。所有的用藥方案在妊娠42天以內的成功率都是最高的。超過孕49天時，基於循證醫學的用藥方案效果優於FDA批準的方案。米索前列醇口含或陰道給葯的方案可以允許妊娠63天以內患者仍達到很好的有效率。
米非司酮聯合米索前列醇的方案已經用在孕9周以上的藥物流產中，這些方案一般要求陰道用米索前列醇和住院治療。一篇已發表的包括1000例住院病例的綜述中，陰道用米索前列醇可以使孕13周以內的患者葯流成功率超過92%。孕11周以內的患者的持續性妊娠率低於1%。一項美國的多中心研究共納入從妊娠57天至70天的629例患者，採用的方案為米非司酮聯合口含米索前列醇門診應用。孕57天至63天者的葯流成功率為94%，孕64天至70天者的葯流成功率約93%。兩組的持續妊娠率都是3%。

藥物流產中需要預防性應用抗生素嗎？
藥物流產後的宮腔感染並不常見，因此支持預防性應用抗生素的資料十分有限。一項包含65項非同質性研究的系統回顧（包括前瞻性、回顧性和隨機研究）顯示，藥物流產後的感染髮生率為0.9%。而且，在這些研究中，診斷感染的標準不一，因此可能導致了感染的過度診斷。
儘管有人擔心嚴重、少見而致死性的梭狀芽孢桿菌感染的發生，並沒有實際證據證明這一感染與藥物流產相關。研究發現，其實梭狀芽孢桿菌與很多婦產科操作及手術有關，並且近來發現該菌屬實際上是一種常見的盆腔感染致病菌。

藥物流產會影響生育力以及未來的妊娠結局嗎？
一項包括93例接受甲氨蝶呤聯合米索前列醇葯流的患者隨訪一年的數據顯示，儘管患者沒有積極地嘗試妊娠，其中25%的患者再次妊娠。與之相對照的是一項關於手術流產後一年的患者的妊娠率為13%。
中國的一項對照研究共納入14000例初產婦，該研究比較了有藥物流產史、手術流產史或從未流產的產婦的妊娠結局。結果顯示有米非司酮流產史的女性的早產率低於從未妊娠者，而低出生體重兒發生率以及妊娠時長在兩組中相當。在藥物流產和手術流產兩組間，早產率和平均新生兒體重均沒有差異。

藥物流產後採用避孕措施的推薦時間？
幾乎所有的避孕措施均可在葯流後立即使用。口服避孕藥、皮貼、避孕環、醋酸甲羥孕酮存儲劑以及皮下埋植均可在應用米索前列醇的當天使用。不過，採用醋酸甲羥孕酮和皮下埋植的方法時需要複診以啟動藥物釋放。目前還有研究在探索能否在服米非司酮當天應用避孕措施且不減弱葯流的效果。
有兩項隨機試驗研究了葯流術後最佳的放置IUD的時間。一項隨機試驗比較了葯流後一周和4-6周放置銅質IUD，更多的患者在早期上環組真正成功地放了IUD（97% vs 76%，P<0.001)。另一項隨機研究比較服米非司酮後5-9天與3-4周放置銅質IUD或左炔諾孕酮IUD的情況，延遲放置組的患者真正返回診室放置IUD者較少（1.5% vs 11%, P = 0.03）。兩項研究的組間IUD脫落率均無顯著性差異，不過延遲放置組的為7-11%，比手術流產後立即放置IUD組略高。

小結

以下推薦基於A級證據：
· 從有效性與副反應考慮，基於循證醫學的方案比FDA批準的方案更好。陰道給葯、口含和舌下含服米索前列醇的方案增加有效性，降低持續妊娠率且拓寬可以使用藥流的妊娠天數。

· 應用200 mg米非司酮的有效性與600 mg方案相似，且花費更低。
· 患者可以在家服用米索前列醇，這已被證實是安全而有效的。
· 服用米非司酮和米索前列醇後的隨診十分重要，儘管不需要患者住院觀察。
· 米索前列醇單葯的流產方案效果比米非司酮聯合米索前列醇方案差很多。
以下推薦基於B級證據：
· 因為流產藥物有明確的致畸作用，故如果葯流後出現持續性妊娠是很嚴重的問題，因此在患者進行葯流之前一定要告知如果出現這種情況需要補充手術清宮。
· 藥物流產前一定要通過臨床評估或超聲檢查明確孕周。
· 布洛芬一類的非甾體抗炎葯與流產用藥無配伍禁忌，因此這類葯可以作為疼痛管理的一線藥物。
· 口含米索前列醇可能比陰道給葯降低嚴重感染的風險。
· 通過遠程醫療的方法可以安全和有效地提供藥物流產，且提高患者滿意度；此外，這種模式可以在缺少醫務工作者的地區改善早孕流產的結局。
以下推薦基於C級證據：
· 進行藥物流產的患者可能需要急診手術乾預。
· 提供藥物流產的臨床工作者要麼自己可以進行手術流產，要麼可以聯繫到另一個可以進行手術流產操作的臨床工作者。
· 目前沒有強有力的資料支持藥物流產前的預防性抗生素應用。
· 在美國，葯流前Rh血型檢測是標準流程，如果有指征應立即注射抗D免疫球蛋白。

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