出品：科普中國
製作：譚璞
監製：中國科學院計算機網絡信息中心
隨著《都挺好》和《忘不了餐廳》的熱播，一種名為“阿爾茨海默症”（ Alzheimer's Disease，縮寫AD）的可怕疾病逐漸走入了大家視野。這種病俗稱老年癡呆（不過我們不提倡這種叫法），患病後，患者會漸漸失去所有記憶，連自己是誰都忘記，直到死亡。目前我們尚無有效的治療方法，但可以通過早診斷、早介入改善患者的生存狀況。
可是，阿爾茨海默症的臨床診斷困難重重，嚴重依賴核磁共振成像等創傷大、成本高的檢測方法。近日，新加坡國立大學助理教授 Huilin Shao 領導的研究團隊發表了一種檢測新技術，只需對病人的血液進行檢測，一個小時便可得到結果。
這種方法可靠嗎？究竟是噱頭還是新希望呢？
首先我們還是回歸到疾病本身，看看它究竟是怎麽回事。
一、為什麽阿爾茨海默症的早期診斷這麽難？
阿爾茨海默症是一種典型的“老年病”，該病主要在老年期（大於65歲）發病，且發病率會隨著年齡的增長顯著上升。隨著人均壽命和人均預期壽命的不斷提高，這種病為個人、家庭和社會帶來的影響越來越大。
阿爾茲海默症患者的典型症狀，包括短期記憶能力下降，智力水準下降，情緒不穩（該病被俗稱為癡呆的原因就是來自於這些症狀）等等。打一個不是很恰當的比方，阿爾茲海默患者的大腦有一點像一個寫入功能損壞，讀取功能受損的硬碟。雖然它的發病年齡普遍較高，也比惡性腫瘤一類的疾病要緩慢很多，但由於病程發展到晚期後，患者的生活質量和行為能力會受到很大的削弱，它還是被大家公認為最痛苦的老年病之一。
雪上加霜的是，阿爾茲海默病的發病機理迄今尚不明確，至今也沒有治療阿爾茨海默症的特效藥，已有的治療手段僅能維持或減緩認知能力衰退的速度，而不能逆轉已經惡化的癡呆。
這些都使該病的早期診斷與介入顯得十分重要。可到目前為止，阿爾茲海默症的臨床確診仍然嚴重依賴核磁共振成像，PET成像，腦脊液蛋白標記物定量等創傷較大或成本較高的檢測方法。在沒什麽人願意往自己腦袋上鑽個洞的情況下，阿爾茲海默的早期篩查也只能依賴神經心理學測驗這類特異性一般的檢查方法。
圖2 腦脊液分布圖 淺藍色部分為腦脊液。獲取腦脊液需要深入顱骨及硬腦膜下，非常複雜及危險。圖片來自腦脊液維基百科
二、通過檢測血液來診斷早期AD並非首創 已有多種方法
阿爾茨海默症的研究現狀，以及現有技術的局限性使得開發基於血清的阿爾茲海默症早期篩查手段成為了一個近年來比較火熱的研究領域。畢竟比起顱骨鑽洞才能獲取的腦脊液，獲得病人的血液樣本實在是一件非常容易的事。
由於是一個新興的研究領域，關於到底什麽樣的血清檢測方法對診斷阿爾茲海默病最為有效還遠遠沒有定論，筆者願以微薄之力對近一兩年來較為有影響力的幾種新的通過血清標記物檢測阿爾茲海默的方法做一下簡單的梳理。
1. 通過分析大腦神經元損傷進行診斷
準確的說，是通過檢測血清神經絲輕鏈蛋白，分析大腦神經元損傷，來做判斷。
神經絲輕鏈蛋白NfL,是一種廣泛存在於神經元之中的蛋白質。當神經死亡時（腦組織受損），這種蛋白會被釋放進腦脊液中。一部分神經絲輕鏈蛋白NfL能夠通過血腦屏障進入血液。德國神經退行性疾病中心（DZNE）、Hertie 臨床腦研究所（HIH）和Tuebingen大學的科研人員於今年在《自然.醫學》（Nature medicine）雜誌發表的文章指出，血清中濃度與癡呆相關的基因突變有關聯。
通過超敏免疫定量法，檢測血清中的神經絲輕鏈蛋白濃度，能夠在發病前十餘年預知疾病隱患的存在。
但是，通過下圖中的數據不難看出，有無突變的兩組數據間並沒有很明確的界限，想要依靠單一參數做出定性診斷並不容易。
圖3 紅色數據采集自癡呆相關突變攜帶者，藍色為無突變患者。橫坐標為距離發病的年數。可看出在發病前十年左右紅藍之間就有區別。圖片來自參考文獻1.
2. 通過檢測異常沉積的疾病相關蛋白來做診斷
準確的說，是通過檢測血清中異常濃度的澱粉樣蛋白β（Aβ）碎片，進行診斷。
澱粉樣蛋白β始終是阿爾茲海默症澱粉樣蛋白假說的核心組成部分。這個假說的最新版本大意是：大腦內異常沉積的澱粉樣蛋白是導致阿爾茲海默患者大腦損傷和意識衰退的罪魁禍首。澱粉樣蛋白的異常堆積也會導致該蛋白的降解出現問題。
基於這個假說，檢測血清內的澱粉樣蛋白β碎片（特別是Aβ40和Aβ42）濃度，可以做出早於症狀產生的預測。
雖然近些年基於這個假說的研究很多，但相當多的文章之間互相矛盾，難辨真偽。以至於最關鍵的蛋白碎片Aβ42的血清濃度在患阿爾茲海默症後會上升還是下降都沒有定論。
圖4 不同狀態的受試者的血清Aβ40濃度，根據本文的數據，澱粉樣蛋白的腦內異常堆積會導致降解受阻，進而導致血清蛋白碎片濃度下降。（圖片來自參考文獻2）但也有論文展示了與此相反的數據
3. 通過檢測蛋白的異常結構來做診斷
具體說來，就是檢測澱粉樣蛋白β和Tau蛋白的異常折疊。
這個檢測方法依然基於澱粉樣蛋白假說。根據這一假說，只有出現異常折疊的蛋白才能導致檢測澱粉樣蛋白β在大腦內的異常沉積。
基於此，一部分科研人員認為，除了檢測血清濃度之外，分析血清中的澱粉樣蛋白，也可以推測患者是否有能存在澱粉樣蛋白構象異常。德國波鴻魯爾大學（RUB）近些年發表了一系列關於這個研究方向的論文。
這種檢測方法簡單說來就是，通過測量紅外吸收光譜的吸收峰變化，可以得知捕捉到的澱粉樣蛋白是否存在異常“抱團”的情況（科學一些的說法是氨基酸序列折疊異常）。由於這一方法的初期版本假陽性率略高，該研究組後續又引入了腦脊液Tau蛋白的異常折疊檢測，提高了診斷可靠性（到了這一步，就又得在腦袋上開洞了）。
雖然該研究組展示的數據非常令人鼓舞，但由於技術的獨特性，目前跟進這一研究方法的人不太多，暫時還沒有大量的臨床數據能支撐其在臨床診斷上的可行性。
圖5 正常的（圖A）澱粉樣蛋白，與異常的（圖B）澱粉樣蛋白會產生不同的紅外吸收光譜。圖片來自參考文獻3
4. 通過檢測血清裡的相關外泌體來做診斷
依然拿血清檢測做文章，還可以通過檢測其中阿爾茲海默相關外泌體來做診斷。
外泌體是一種廣泛存在在血清中的納米尺寸小囊泡。針對外泌體的研究也是近年來一個非常火熱的方向。新加坡國立大學Huilin Shao實驗室本次發布的檢測方法就屬於這一方向。實驗室研究人員在更早的一篇文章中指出，血清中的澱粉樣蛋白Aβ，特別是異常“抱團”的Aβ，非常喜歡和血清中的外泌體搞在一起。
這篇文章裡使用的檢測技術並不算驚世駭俗，簡單來說就是通過加強版的表面等離子共振技術（SPR），捕獲並檢測攜帶有澱粉樣蛋白Aβ的外泌體，觀察患者血液內是否存在澱粉樣蛋白的異常堆積。
這個方法的獨特之處在於非常新穎另類，但其文章中的數據明顯以針對技術的概念展示為主，臨床數據稍顯薄弱。而且目前相關的跟進研究還非常少，後續論證更無從談起，大家保持一個謹慎樂觀的態度就好了。
三、快速準確診斷？長路漫漫，其修遠兮
讀到這裡，大家不難發現，目前想單純通過檢測血清標記物確診阿爾茲海默還有很長的路要走。
其中很重要的一個原因是，由於血腦屏障的存在，能進入血液的阿爾茲海默相關蛋白的濃度實在是太低了。不管是NfL還是Aβ碎片的濃度，都在十來皮克每毫升這個級別。這樣低的濃度，幾乎已經超出了常規蛋白定量技術能檢測到的極限。想要在這個級別上進行定量，各個研究組就只能八仙過海各顯神通。而這些“神通廣大”的檢測技術，可能並沒有受到學界的一致認可，檢測數據的可靠程度也非常有限（上文提到的某個技術甚至被業內認為是玄學）。
想要獲得更“實錘”的數據，拿出一種能廣泛應用的，可靠的超敏檢測技術是當務之急。
另一個不得不面對的原因是，幾乎所有的阿爾茲海默症血清檢測手段都是基於澱粉樣蛋白假說而展開的。很不幸的是，因為基於該假說的藥物研發屢屢受挫，該假說本身也在這幾年在承受著質疑。想要找到合適的診斷方法，可能還需要真正搞懂這個疾病的病因。
雖然困難重重，但我們仍然期盼，在不遠的將來，人類能夠戰勝阿爾茲海默這個十分難纏的對手。
參考文獻：
1. Preische, Oliver, et al. "Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease." Nature medicine 25.2 (2019): 277.
2. Palmqvist, Sebastian, et al. "Performance of Fully Automated Plasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease–Related β-Amyloid Status." JAMA neurology (2019).
3. Nabers, Andreas, et al. "Amyloid-β-secondary structure distribution in cerebrospinal fluid and blood measured by an immuno-infrared-sensor: A biomarker candidate for Alzheimer’s disease." Analytical chemistry 88.5 (2016): 2755-2762.
4. Lim, Carine ZJ, et al. "Subtyping of circulating exosome-bound amyloidβreflects brain plaque deposition." Nature communications 10.1 (2019): 1144.
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室