糖尿病、肥胖、肝病找到新治療靶點！ | 探秘2019內分泌診療9大方向

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9篇Nature Year in Review帶你探究本年度內分泌代謝重要進展！

作者 | 鯨魚

來源｜醫學界內分泌頻道

2018～19年，以Nature Reviews Endocrinology為代表的雜誌共發表了9篇涉及內分泌代謝領域的年度進展，內容涉及糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、痛風等疾病，還關注到了腸道微生物、晝夜節律、飲食營養等熱點，可以說是將2018年的研究進展一網打盡！這也將是未來內分泌診療的重要研究方向，且與小編一起來看吧～

DOI：10.1038/s41581-018-0092-5.

雜誌：Nature Reviews Nephrology

日期：2018年12月10日

2018年，越來越多證據表明鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑製劑和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑具有保護腎臟的作用，這些證據正在被納入臨床實踐中，有關的重要研究包括：

在EMPA-REG OUTCOME試驗證明SGLT-2抑製劑具有腎臟保護作用的基礎上，CANVAS研究報導了卡格列凈（canagliflozin）的腎臟獲益；
AWARD-7試驗報告了杜拉魯肽（dulaglutide）的腎臟獲益，這一結果為GLP1激動劑的腎臟保護作用添上了新的一筆。

除了已有的藥物之外，糖尿病腎病新的治療靶點也已經初現曙光，表觀遺傳修飾是其最具代表性的方面，值得關注的研究進展包括：

靶向腎臟足細胞組蛋白H3上賴氨酸殘基三甲基化（H3K27me3），能夠防止肥胖和2型糖尿病小鼠模型中的腎小球細胞去分化和腎功能受損；
抑製細胞凋亡信號調節激酶1（ASK1）可預防氧化應激和纖維化，在小鼠模型中顯示出了腎臟保護作用，ASK1抑製劑治療人類糖尿病腎病的臨床試驗正在進行中。

Fig 1 糖尿病腎病目前的療法及新靶點

DOI：10.1038/s41575-018-0093-7.

雜誌：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

日期：2018年12月12日

2018年，許多重要的研究重新塑造了我們之於環境因素對腸道微生物群影響的認知。這些研究的數據強調了飲食在改變腸道微生物組成和強化腸道屏障方面作用，這些發現最終可能改善我們對於包括肥胖、2型糖尿病等慢性代謝疾病治療。今年，這一領域值得關注的重要進展包括：

高纖維飲食靶向腸道中產生短鏈脂肪酸的微生物可能有助於2型糖尿病管理；
西式飲食會導致小鼠的腸道黏膜缺陷，這一現象是由腸道微生物所介導的，通過改變糞便微生物移植或投喂益生元/益生菌能夠改善菌群組成，最終強化腸道屏障；
家庭環境等環境因素在塑造腸道微生物組成方面有重要作用，宿主本身的遺傳學因素的作用相對較小。

Fig 2 宿主-飲食-微生物相互作用

DOI：10.1038/s41584-018-0149-7.

雜誌：Nature Reviews Rheumatology

日期：2018年12月13日

2018年，痛風的藥物預防和治療領域出現了不少新的證據，重要的結果包括：

CARES研究表明別嘌呤醇（allopurinol）可能比非布索坦（febuxostat）具有更好的心血管安全性，確診了痛風及心血管疾病的患者應慎用非布索坦；
白細胞介素-1β（IL-1β）抑製劑卡那津單抗（canakinumab）可在不改變血清尿酸水準的情況下預防痛風發作，但目前仍然確定這一治療是否可以長期預防高危人群痛風的發生。

此外，研究表明以護士為主要的護理管理方案能夠有效地、具有成本-效益地降低痛風患者的血清尿酸水準，其中主要的管理措施及建議包括：

1.患者教育

根據風濕協會的建議制定血清尿酸的目標，提供有效痛風達標管理；
加強患者對疾病的認知，向他們提供有關痛風的發展、病因、併發症、後果和治療選擇的資訊。

2.評估痛風的嚴重程度和合併症

痛風嚴重程度可能通過是否存在痛風石或影像學上的骨質破壞；
痛風的合併症包括高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、心血管疾病等，應該篩查肥胖並給予適當的治療。

3.設定血清尿酸水準目標

所有患者均應降低至為6 mg/dl以下；
對於有痛風石或骨質破壞的患者目標應降至5 mg/dl以下。

4.降尿酸治療

選擇合適的降尿酸治療並根據合併症決定初始劑量；
除了HLA-B*5801突變率高的中國、韓國、泰國人群和別嘌呤醇過敏綜合征患者外，別嘌呤醇應該是痛風的一線療法；
對於合併有心血管疾病的痛風患者，需要謹慎選擇非布索坦治療；
在降尿酸治療初期痛風可能會經常急性發作，患者應預防發作並準備急性發作時的應對計劃。

5.尿酸水準監測

每月監測血清尿酸水準直至達標；
頻繁的就診有助於堅持監測和達標；
確保降尿酸藥物的充足供應和使用。

Fig 3 高尿酸血症和痛風的發病機制

肝病代謝 2018：《緩解內質網應激靶向NASH驅動的HCC》

DOI：10.1038/s41574-018-0145-7.

雜誌：Nature Reviews Endocrinology

日期：2018年12月14日

從脂肪肝（fatty liver）到肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的過程中有一個關鍵階段是非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）的出現，目前人們對於NASH向HCC的轉轉化過程的理解有限，內質網（endoplasmic reticulum, ER）應激可能在其中起到重要作用。不過，2018年發表的三項研究有助於我們理解這一過程，這三項研究分別涉及：

Caspase 2由ER應激的IRE1α通路激活，通過切割鞘氨醇1磷酸，激活調節元件結合蛋白導致NASH進展；
Bax抑製劑1可增加ER應激反應的IRE1α信號傳導活性並導致NASH，而利用IRE1αRNase抑製劑治療Bax抑製劑1缺失小鼠可以逆轉其疾病表型；
乙醯輔酶A羧化酶（ACC）激活突變會增加肝癌的發生，使用模擬AMPK介導的ACC抑製分子，或可治療NASH驅動的HCC。

文章指出，由於全世界NASH驅動的HCC的發病均在不斷上升，這些研究所強調的ER在NASH向HCC轉化中的重要性或許能為人們尋找治療方法開闢一條新的路線。

Fig 4 脂質累積使健康的肝臟變成肝癌

DOI：10.1038/s41575-018-0094-6.

雜誌：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

日期：2018年12月17日

2018年，人們對於非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）發展為進展性肝病的危險因素有了進一步的了解，包括遺傳因素、腸道微生物組等。這些研究成果使得我們對於肝臟損傷的進程了解更為深入並可以在此基礎上開發出新的治療手段。其中，較為重要的研究成果包括：

角鯊烯環氧酶（SQLE）在NAFLD相關性肝細胞癌的發病中起關鍵作用，而靶向SQLE的藥物或可用於治療這一疾病；
HSD17B13中的剪接突變與轉氨酶水準降低和非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）、肝纖維化、NAFLD相關性肝硬化的風險降低相關；
NAFLD患者微生物基因豐度較低，加工膳食中脂質和內毒素生物合成的潛力較差，與肝炎及氨基酸生物合成失調有關；
2期臨床試驗顯示，NGM282能夠降低活檢證實的NASH患者肝臟的脂肪含量、炎症和纖維化。

文章指出，隨著我們對於NAFLD發病機制的了解不斷深入，根據個人遺傳學背景以及腸道微生物組開展個體化的醫療將有望成為可能，新葯的開發將為NAFLD的預防和治療提供新的武器。

Fig 5 NAFLD的發病機制和治療

DOI：10.1038/s41574-018-0146-6

雜誌：Nature Reviews Endocrinology

日期：2018年12月18日

腫瘤細胞為了滿足自身生長的需要往往以比正常細胞快得多的的速度消耗和利用葡萄糖。然而，並非所有的腫瘤細胞均能獲得足夠的葡萄糖供應，但腫瘤細胞並不會「坐以待斃」，而是開發出了種種新的能量代謝手段。2018年，研究人員發現腫瘤細胞能夠利用種種不同的能量來源來克服能量不足的窘境以滿足自身進展和轉移的需要。其中較為重要的發現包括：

腫瘤細胞通過三羧酸（TCA）循環氧化功能的主要碳源並非葡萄糖，而是乳酸；
白血病細胞能夠通過增強全身的胰島素抵抗以提高自身的葡萄糖供應；
攝護腺癌細胞在營養缺乏或營養充足的情況下均能利用壞死細胞的碎片；
在缺氧的環境下，許多腫瘤能夠依賴於天冬氨酸（aspartate）繼續生長；
在谷氨醯胺（glutamine）不足的情況下，蛋白質的合成需要利用天冬醯胺（asparagine）並且能夠通過上皮-間質轉換蛋白合成促進轉移。

文章指出，隨著對於腫瘤細胞能量代謝的研究不斷深入，人們發現了越來越多除了葡萄糖功能之外的的能量代謝機制。比如，由於發現了白血病細胞所導致的胰島素抵抗，使得腫瘤學家能夠使用內分泌的治療手段。

同時，發現腫瘤細胞主要利用乳酸進行TCA循環也是第一次。不過，由於許多正常細胞也會使用乳酸代謝，因此可能需要尋找更多靶向腫瘤細胞的通路開發相應的治療手段。

Fig 6 癌細胞能量代謝

營養和CVD 2018：《營養補充劑無法替代健康飲食》

DOI：10.1038/s41569-018-0143-4.

雜誌：Nature Reviews Cardiology

日期：2018年12月20日

2018年，VITAL試驗的結果顯示，補充維生素D或魚油均不能明顯降低心血管疾病或癌症的風險。相反，對於PREDIMED研究的再次分析顯示更為多元的飲食模式，如地中海飲食則能夠作為心血管疾病一級預防的手段。

對於觀察性隊列的薈萃分析的的結果提示，不論是過高的碳水化合物攝入（>70%），還是過低的碳水化合物攝入，與正常攝入相比均會增加死亡風險。如果不能在試驗中確切地定義碳水化合物和脂肪的攝入，那麼討論碳水化合物攝入的比例其實並沒有意義。

對於預防心血管疾病，文章推薦了四種飲食模式包括健康美國（Healthy U.S.-Style）、防止高血壓（Dietary Approaches to Stop Hypertension, DASH）、健康素食（Healthy Vegetarian）和健康地中海（Healthy Mediterranean）。文章不建議一般人群使用魚油或維生素D3預防心血管疾病，不過在特定人群中的使用還需要進一步的研究。然而，可以明確的是營養補充劑不能代替健康而均衡的飲食。

DOI：10.1038/s41574-018-0142-x.

雜誌：Nature Reviews Endocrinology

日期：2019年01月02日

全基因組學、轉錄組學、代謝組學和蛋白質組學的發展讓我們進一步了解到了晝夜節律對於我們健康的重要意義。研究發現，輪班工作、高脂飲食可能會破壞正常的晝夜節律並增加許多慢性疾病的風險，如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、胃腸道疾病、情緒障礙、癌症和癡獃等。

不過，通過深入研究晝夜節律也使得我們能夠通過行為乾預、改善日常作息、調節給葯時間，甚至乾預生物鐘的方法來預防或治療這些慢性病。今年這一領域值得關注的進展有：

人類晝夜節律轉錄組學圖譜揭示了組織特異性晝夜節律調節；
人類的血漿蛋白質組在一日之間有晝夜變化，而輪班工作則會打破其中部分蛋白隨時間變化的節律；
高脂飲食會破壞嚙齒動物多個器官轉運站錄物和代謝物隨時間的協調變化；
有前驅糖尿病風險的男性通過限制時間的飲食，可以在不導致體重減輕的情況下，改善血糖並降低血壓；
在特定時間給葯可以在不改變劑量的情況下提高抗炎藥物的效果，靶向生物鐘的藥物有望成為癌症全新的治療手段。

2018年，我們對於正常和異常的晝夜節律的有了更深入的了解，並運用這些發現開發了限時的飲食、定時給葯的方法將晝夜節律納入到醫學中來，開創了晝夜節律的醫學（circadian medicine）。

Fig 8 晝夜節律

腸道微生物2018：《代謝疾病中的微生物和代謝產物》

DOI：10.1038/s41574-018-0143-9.

雜誌：Nature Reviews Endocrinology

日期：2019年01月02日

近年來，大量的研究表明肥胖、2型號糖尿病、心血管疾病和腸道微生物的組成、功能以及變化有密切的關係。在2018年，有超過4000篇文章關注到了腸道微生物，其中有很大一部分於超重/肥胖以及相關的心血管-代謝紊亂有關。

脂肪酸、糖等營養物質以及膳食纖維對微生物的影響成為了人們研究的重點，而微生物的代謝產物，如短鏈脂肪酸、三甲基氧化胺（TMAO）等，被認為對宿主的心血管-代謝有重要的影響。其中較為重要的發現包括：

糞便鹽度能減少雙歧桿菌（Bifidobacterium）和阿克曼菌（Akkermansia）的豐度來改變微生物組的組成；
2型糖尿病患者腸道細菌產生的咪唑丙酸（imidazole propionate）增加，將會直接促進胰島素抵抗；
雙歧桿菌和嗜粘蛋白-阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）與低度炎症、胰島素抵抗和2型糖尿病呈負相關。

文章指出，2018年的這一系列發現將特定細菌或代謝產物與代謝紊亂聯繫起來，並且發現了氨基酸、鹽以及其它營養物質與微生物及其代謝產物的關係，為未來開發新的預防、甚至治療措施打下了基礎。

Fig 9 微生物及其代謝產物與代謝性疾病

一年之際在於春，讀完了大牛總結的重要學科進展，就能在新的一年裡更好地工（chui）作（niu）啦！

-完-

點個好看再走呀^ ^