新春《自然》重磅：CRISPR基因組編輯工具再添新丁

喜迎新春之際，《自然》在線刊發來自加州大學伯克利分校Jennifer Doudna教授的重磅研究結果。這位基因編輯領域的領軍人物報告了一種能調控人類基因組的新系統CRISPR–CasX，其編輯功能與先前已描述的Cas9、Cas12a系統都不相同。這為CRISPR工具箱再添一員。

基因組編輯工具CRISPR–Cas系統在Cas核酸酶家族成員的幫助下切割DNA，其中Cas9與Cas12a為這項技術奠定了基礎。但研究人員也在尋找其它的Cas酶。就在上個月，我們剛剛報導過張鋒教授帶來的一款CRISPR-Cas基因組編輯新工具Cas12b。這麽快，又迎來一位新成員！

時間稍稍退回到2016年12月，同樣在Nature上，Doudna教授的研究團隊報告了他們新發現的CRISPR-Cas核酸酶，並暫命名為CasX。這一新系統來歷非凡。因為，目前所用最廣泛的Cas9來源於可以人工培養的細菌，而CasX卻是從自然界中“不可培養”的微生物中找到的。

Doudna教授與同事利用巨集基因組方式分析了來自各種環境的樣本，在未經培養的地下水微生物中分離得到CasX和CasY兩種新系統。那麽，CRISPR-CasX是否能真正變成有效的基因編輯工具呢？時隔兩年，Doudna教授給出了令人驚喜的肯定答案。

儘管序列分析顯示，與已開發的兩套CRISPR-Cas系統相比，CasX與核酸酶家族成員Cas9和Cas12a的相似性很小；演化線索也提示，它與其他CRSPR-Cas酶的結構和分子機制有所不同。而實驗結果表明，CasX對人類和大腸杆菌的基因組都具有可編程的修飾作用，可以在向導RNA的引導下實現對雙鏈DNA的特異切割。

此外，CasX具有不同於此前幾款Cas核酸酶的獨特優點。

首先，CasX的一大重要應用特點是分子小巧。CasX只有不到1000個氨基酸，比Cas9或Cas12a都要小得多，甚至比起以分子量小為特點的新工具Cas12b（1108氨基酸），還要更勝一籌。

CasX獨特的小巧結構暗示了它通過獨特的機制識別和編輯底物DNA。根據冷凍電鏡等結構數據，研究人員發現，CasX除了有某些與其他核酸酶成員同源的結構域外，還具有其它Cas蛋白中未曾發現的特徵。比如，CasX含有一個參與DNA解螺旋的結構域，其反式切割活性也比其它Cas系統要少。

這些結果表明，CasX不僅小巧，還具有獨特的可編程編輯方式，或許具備目前CRISPR–Cas基因組編輯技術沒有的優勢。

我們很高興地看到，在科學家們的共同努力下，基因編輯工具家族正在不斷快速壯大，為更安全有效的基因療法提供機會。這無疑是令人期待的一份新春禮物。