國際傑出超分子化學家、華東師大特聘教授David Leigh

華東師大雙聘教授、國家外專“千人計劃”專家、英國皇家科學院和歐洲科學院院士David Leigh教授近日以Molecular Machines with Bio-Inspired Mechanisms為題，系統總結了近年來以生物分子機器運動原理為基礎構築的一系列複雜人工分子機器並重點闡述了分子機器未來的發展方向：

模擬生物體內的原生分子機器的工作機理而設計合成可以在同樣微觀環境中工作的人造分子機器。

分子機器的概念自提出以來一直存在著兩種不同的發展策略：一種是試圖通過模仿巨集觀世界的機器來製造更複雜的分子機器。雖然我們對於該類機器在巨集觀上的工程原理有著非常深刻的理解和認知，但是由於微觀尺度下分子的運動與巨集觀世界中物體的運動有著不同的物理學原理，導致了該類分子機器並不能實現較為複雜的分子功能。

分子機器的兩種不同發展策略

另一種發展策略則是模擬生物體內的原生分子機器的工作機理而設計合成可以在同樣微觀環境中工作的人造分子機器。

正如同生命的演化促使了一系列生物分子機器的誕生，而在這些生物分子機器中，大自然展現了精準排列組裝簡單分子元件，並相互配合完成複雜任務的能力，比如ATP的合成、轉錄與翻譯、蛋白質的折疊與降解過程等。科學家為自然所啟發，以創造實現可比及原生分子機器高效性與精確度的人造活性分子系統為目的，合成出了許多具有複雜功能性的人工分子機器。

遺憾的是，科學家目前對於生物分子機器工作原理的認知卻大大阻礙了這一方向的發展。

由簡單分子機器組裝的複合型分子機器，在共同能量供給下進行協同動作。(A)化學燃料驅動的分子馬達，以Fmoc-Cl的存在為前提自主運轉；(B)脈衝式三氯乙酸供給驅動的分子馬達，通過酸度調節實現棘輪動作。

作者指出，目前基於輪烷/索烴設計的開關係統雖然已在一些領域中具備了一定程度的應用，如分子電子學、可控性釋放-投遞體系、可切換催化劑以及“分子肌肉”等，然而，該類系統大多數都是基於“簡單分子機器”而發展起來的，類似系統在面對複雜度較高的任務時就表現出了局限性。

為了進一步提升機器功能的複雜程度，作者對設計複合型分子機器的概念展開了詳細探討。單純一種機器對複雜任務的完成度縱然有限，但如果能將若乾這樣的簡單機器串聯在一起，使其通過“機器1產出=機器2供給”這樣的方式協同運作，以此組裝成一台複合型機器，那麽就有可能通過這樣的機器完成難度更高的任務。除去合成多組分複合型分子機器以外，作者對布朗棘輪機理在複合型分子機器中的運用模式也進行了深入探討。

2000年到2017年間，Leigh課題組一直致力於將資訊棘輪和能量棘輪原理應用到聯動的分子機器中，提出了將二索烴的兩組分分別看成軌道以及沿軌道運行的器件，利用棘輪原理實現了對於運動方向的控制，從而推動分子機器從化學平衡態轉變至非平衡態。

基於不同的棘輪原理，Leigh課題組先後報導了第一台能量棘輪分子馬達（由改變勢能最值引起的定向傳輸，與粒子在勢能面上的位置無關）、第一台資訊棘輪分子馬達（由動力學引起的定向傳輸，與粒子在勢能面上的位置有關）、第一台線性分子馬達以及新型分子轉子。

除此之外，化學燃料驅動的具有自主性、定向性的分子機器（輪烷，索烴模型）的成功合成對於在單一能量供給下實現簡單機器間的聯動具有十分重要的意義。其中，複合型分子機器是在資訊棘輪機理下，首例無間斷進行環狀動作的分子機器，同時它也模擬了生物馬達的運作機制—資訊棘輪式的化學反應催化過程。而能量棘輪馬達，則向人們展示了脈衝式化學燃料供給作為分子機器驅動力的可能性。

可以按特定順序、延著裝配有α-氨基酸的導軌合成三肽的複合型分子機器

Leigh課題組還一直致力於通過模擬生物分子機器，來設計合成具有複雜功能的複合型分子機器。2013年，課題組報導了第一例可以模擬核糖體功能，構築具有特定序列三肽的分子機器。該機器也是目前為止，能夠實現最為複雜功能的人工合成分子機器。

該系統在概念上模擬了核糖體合成蛋白質的過程，由大環分子所攜帶的硫醇基團（催化位）依次“取下”軌道上的氨基酸殘基模塊，並轉移給其末端的氨基基團（延長位），完成肽鏈的增長，最終合成的三肽序列由原始軌道上的序列所決定。在此基礎上，課題組進一步優化該分子機器，使其具有可以合成六肽，以及不能由生物核糖體直接合成的α-多肽片段。

基於以上工作，Leigh課題組進一步將分子機器的概念拓展到具有高效組裝合成能力的“分子工廠”。

在“分子工廠”的概念上，作者進一步提出了“分子機器人”的概念——即用一種分子機器去操控/合成另一種分子（機器）。“分子機器人”與之前所報導的分子機器體系相比更為複雜，更向仿生的概念靠近。作者指出生物體中有這樣的先例存在：在後生動物的脂肪酸合成酶中，拴系於嵌入酶中的載體蛋白的不斷增長的脂肪酸鏈在蛋白質超級結構中的酶域之間穿梭，這就好比流水線上的機械加工臂的動作一樣。通過將幾種簡單的分子機器功能統合，便可達到選擇性雙向運送分子“貨物”的目的——抓住/放開的動作可看作為底物與機器的結合/分離，而可切換位置的“手臂”實現了底物的傳輸。平台上兩個位置有別、化學性質相似的位點可保證機器得以無交錯的運轉。

通過對該分子機械臂的進一步改良，將原有的底物釋放點更換成為具有不同手性的催化活性點位，Leigh課題組於2017年報導了可以在一鍋法反應中，以相同的底物為原料，通過改變操作順序，從而合成所有四種非對應異構體的第一例“分子機器人”。

該分子機器人也是目前為止，第一例可程式調控實現不同功能的分子機器，也為未來分子機器人的發展開創了先河。

使用轉動開關控制分子機械臂的雙向小分子運輸機的多步運作步驟

在過去的二十年中，David Leigh課題組以仿生人工分子機器為目標，先後報導了第一例以能量棘輪為原理的分子馬達、以資訊棘輪為原理的分子馬達、行走分子、線性分子馬達、以化學燃料驅動的具有自主和定向性的分子馬達、可以模擬核糖體功能的具有合成特定序列三肽的分子多肽合成器、以脂肪酸酶為原型的分子機械臂、以及可程式性調控四種對應異構體合成的分子機器人。其研究工作為分子機器領域的發展奠定了堅實的基礎，也為未來分子機器，特別是基於生物分子機器為原型的多功能、精細化人工分子機器人的設計指明了路線。

來源 | 化學與分子工程學院

編輯 | 吳冬妮