目前，全球已經鑒定出B肝病毒（HBV）基因型共有9種（A至H），一種推定基因型（J）和至少35種亞型。HBV變異和HBV生命周期有哪些關聯性？抗藥性變體如何？TLR的作用又是什麽呢？哪些是有希望的B肝新靶點，帶著這些科研人員常遇到的問題，小番健康一一簡要科普。
B肝藥物開發常見問題，哪些有希望靶點，走進本屆歐肝會？
HBV變異：世界上，任何一種病毒都可能發生變異，B肝病毒變異也可能通過不同的機制，在其複製周期中出現。比如，由宿主APOBEC（載脂蛋白 B mRNA 編輯酶）酶誘導的胞嘧啶脫氨；pgRNA轉錄過程中摻入的錯誤；宿主DNA修複失敗機制；HBV Pol的易錯活性（在依賴於RNA或DNA的DNA聚合期間）；產生不同的HBV形式（如HBV dslDNA和可以產生新融合蛋白的剪接形式）以及病毒重組等。
HBV抗藥性變體：核苷（酸）類似物（NAs）被研究人員設計並獲準在HBV領域，NAs主要通過靶向其RT域來抑製HBV Pol的活性。NAs這種方法主要缺點是，長期使用會出現耐藥突變。耐藥性的發展，是由原發性HBV Pol（RT域）突變引起的，它可以影響NAs的識別和結合，因而允許HBV複製，但與野生型HBV菌株相比，適應性下降。這些主要突變，通常還伴隨著補償性突變，這些突變可以恢復和改善受主要突變影響的HBV適應性，以上就是HBV抗藥性變體簡單介紹。
Toll樣受體（TLR），可能在清除B肝病毒中發揮著真正作用！全球關於TLRs和HBV之間的相互作用研究有很多，但還沒有讓人信服的證據表明，TLRs能夠真正識別HBV蛋白、HBVRNA和HBVDNA。雖然TLR介導的先天免疫，沒有被HBV感染激活或僅僅只被弱激活，但TLR系統的實驗激活卻可以在體外和體內抑製HBV複製。
有希望的新靶點：2021年歐肝會剛結束，查閱研究人員提交的不同B肝新靶點中，可以看到RNA干擾（RNAi）機理的在研B肝新藥提交的新進展是比較豐富的。RNAi，它是一種天然存在而且在生物學上保守的特定轉錄後基因沉默機制。RNAi，可以直接靶向B肝病毒轉錄本並誘導其降解，從而導致基因沉默。我們看到的楊梅製藥的AB-729，也是基於RNAi這項技術開發的。
除了RNAi這種基因沉默技術外，還有一種有希望的基因沉默是反義寡核苷酸（ASO）。它是結構上8至10個核苷酸的單DNA鏈，經過修飾來抵抗核酸酶，通過RNase H1 誘導細胞核和細胞質內的目標HBVRNA裂解。全球已有許多針對B肝領域的RNA干擾新藥，目前正在進行2期臨床試驗之中。
小番健康結語：靶標選擇主要來源於B肝病毒複雜的生命周期不同步驟，例如，B肝病毒進入抑製劑（代表性研究藥物Bulevertide，賀普拉肽和HH-003）、RNA 干擾 (RNAi) （如JNJ-3989、RG-6346、AB-729和VIR-2218）、衣殼組裝調節劑或稱核心蛋白變構調節劑（CpAM，RO7049389、GLS4、JNJ-6379、Vebicorvir、ALG-000184）；
核酸聚合物 (NAP，REP 2139或REP 2165，ALG-010133) 、類法尼醇 X 受體 (FXR) 激動劑（ASC42，EYP001）、免疫療法藥物分類一，TLR7激動劑（GS-9620 (Vesatolimod) ），TLR8激動劑（GS-9688），新增Immunocore公司研發（新型雙特異性蛋白質免疫療法，IMC-I109V）；分類二，治療性疫苗類，包括ABX-203 (HeberNasvac) 、GC1102、VIR公司（VIR-3434）等。後續將簡單梳理，上述不同機理藥物開發前景。返回搜狐，查看更多
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