責編丨迦 漵
點評丨蔡時青（中科院神經所研究員）
腸道也被稱之為「第二大腦」——神經細胞與腸道之間可以相互作用，共同影響我們的代謝、情緒甚至認知。越來越多的研究表明，多種神經退行性疾病，譬如老年癡呆症、帕金森症，都與代謝疾病和腸道炎症等密切相關 【1，2】。但是，神經系統與腸道之間是如何相互作用的，尤其是不同組織之間細胞器內的蛋白質穩態平衡是如何協調、並系統性調控機體整體的代謝水準和衰老進程的，其中的分子機制還未被完全理解。
2018年7月26 日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所田燁研究組與美國加州大學伯克利分校Andrew Dillin教授合作在Cell在線發表了題為Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling 的文章。該研究發現，發育調控的重要因子Wnt參與介導神經細胞到腸道細胞之間線粒體的應激反應；文章揭示，這一跨細胞、跨組織調控的線粒體應激反應是依賴Retromer複合體、Wnt經典的信號通路以及神經遞質五羥色胺來實現的。
線粒體不僅是細胞能量供給的中心，也是調控衰老進程以及影響神經退行性疾病的重要細胞器之一。線粒體功能損傷，將啟動細胞內的線粒體未摺疊蛋白反應（mitochondrial unfolded protein response，UPRmt），使線粒體分子伴侶、蛋白酶、代謝相關基因等表達水準上調，重建線粒體穩態平衡【3，4】。在多細胞的機體內，不同組織之間（神經細胞-腸道細胞）也會感知並協調各自的線粒體未摺疊蛋白反應，最終系統性調節機體整體的代謝水準並影響衰老進程【5，6】。這種跨細胞、跨組織傳遞線粒體應激反應的信號，被定義為「Mitokine」（2011年Andrew Dillin實驗室首次在Cell上報導了抑製線蟲神經系統的呼吸鏈功能可以延長線蟲的壽命，並且可以引起線蟲腸子裡的UPRmt。該論文推測線蟲的神經元發生UPRmt後，會釋放出一種未知的信號，他們命名為「mitokine」 【6】）。但Mitokine信號到底是什麼？它是如何傳遞並且被遠端組織接收的？至今我們了解得還很少。
Wnt是一種分泌型成形素，在發育中起重要的作用，Wnt信號通路決定細胞命運，並參與調節組織穩態平衡和癌症發生。Wnt信號通路也是一條十分保守的信號轉導通路，從線蟲、果蠅到哺乳動物中其核心成員具有高度同源性【7】。
在最新的這項研究中，研究人員利用秀麗線蟲作為模型，建立了研究神經細胞與腸道之間的線粒體信號調控體系——在線蟲的神經細胞中表達亨廷頓致病蛋白PolyQ40（由疾病相關基因CAG三核苷酸重複序列異常擴展形成, 導致多聚谷氨醯胺的異常延長而引起蛋白質的錯誤摺疊。正常的亨廷頓蛋白一般有20-30個Q谷氨酸，而病人中的Q長達36個。線蟲中通常表達40個Q引發UPRmt），可以誘導腸道內的線粒體未摺疊蛋白反應。
通過遺傳篩選，研究人員發現囊泡轉運複合體Retromer參與調控神經細胞到腸道之間的線粒體應激反應（Retromer複合體主要介導貨物蛋白從囊泡向反式高爾基體網路回收，主要由兩部分構成：貨物選擇複合體VPS26-VPS29-VPS35和膜結合複合體SNXs），進而又發現，Retromer複合體是通過回收Wnt分泌因子MIG-14/Wntless，並幫助Wnt配體EGL-20分泌來實現這一跨細胞跨組織的線粒體信號傳遞的（下圖）。
Wnt信號通路介導神經到腸道細胞的線粒體應激反應
研究人員進一步發現，Wnt下遊的經典β-catenin/TCF信號通路也參與調控線粒體的應激反應。同時，在線蟲的神經系統和腸道細胞內過表達EGL-20（線蟲中唯一可以遠距離調控的Wnt配體）配體不僅可以激活線粒體應激反應，並且可以延長線蟲的壽命。而且神經細胞過表達Wnt配體可以激活腸道細胞內的線粒體應激反應通路，這一跨細胞調控遠端組織內線粒體的應激反應信號，是依賴Retromer複合體和神經遞質五羥色胺的（5-HT）。而腸道細胞內過表達Wnt配體激活細胞自主性的線粒體應激反應卻並不依賴Retromer複合體。
總的來說，這項研究揭示了Retromer複合體介導的Wnt信號通路參與細胞非自主線粒體應激反應調控的分子機制。此外，由於Wnt的表達足以誘導細胞自主性和細胞非自主性的線粒體未摺疊蛋白反應，因此可以認為Wnt可以作為一個跨細胞、跨組織傳遞線粒體應激反應信號的「Mitokine」。
田燁研究組博士生張茜、助理研究員鄔雪影、博士生陳鵬為該論文的共同第一作者，該論文的其他作者還包括田燁研究組的博士後劉莉萌和Dillin課題組的信楠。田燁研究員和加州大學伯克利分校的Andrew Dillin教授為該論文的共同通訊作者。
專家點評
蔡時青（中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室研究員）
Comments：生物有機體是由多個器官和系統組成，各個器官和系統相互協調形成各種各樣的生理功能。相關的信號分子如何從一個組織傳遞到其它多個組織，並協調有機體整體生理功能一直是一個未解之謎。在這期Cell雜誌中，來自中科院遺傳發育所的田燁研究員課題組和加州伯克利大學的Andrew Dillin教授合作，揭示了Wnt信號通路在神經元至腸道細胞資訊傳遞過程中的重要作用。
細胞內線粒體受到外界刺激時會激活線粒體非摺疊蛋白反應（UPRmt）來維持線粒體內蛋白穩態和代謝穩態。線粒體非摺疊反應信號通路參與天然免疫，乾細胞維持，壽命調控等重要生理過程【8】。Andrew Dillin實驗室前期工作【5,9】發現當秀麗線蟲神經元線粒體功能下調或受到蛋白聚集等脅迫時，可通過特定信號傳遞，激活遠端其他組織比如腸道細胞的UPRmt。他們認為有一種叫「Mitokine」的物質介導了這一過程。但到底有沒有Mitokine，Mitokine是什麼分子並不完全清楚。2016年Andrew Dillin實驗室報導神經遞質五羥色胺及神經肽信號系統參與了細胞非自主性UPRmt激活【5】。差不多同時，北京大學劉穎教授課題組發現神經肽FLP-2也參與了該過程【10】。但是五羥色胺自身不足以引起遠端組織的UPRmt，神經肽FLP-2信號是否通過其下遊受體直接激活腸道細胞UPRmt還有待進一步研究。在這篇Cell文章中，作者們通過遺傳學方法解析發現神經元-腸道細胞非自主性UPRmt激活依賴於Wnt信號通路，並需要囊泡轉運複合物Retromer參與；該囊泡轉運複合物通過影響Wntless/MIG-14回收利用來調控UPRmt激活；神經元表達Wnt配體/EGF-20足以誘導細胞非自主UPRmt。這些結果提示Wnt信號是介導神經元-腸道細胞非自主性UPRmt激活的充分必要條件。
Wnt信號通路是一條研究得較為清楚的「老通路」，田燁和Andrew Dillin的這項工作發現了「老通路」的新功能。這個工作令人信服地闡明Wnt信號通路分子作為Mitokine介導了神經元脅迫信號傳遞至外周組織並激活細胞非自主性UPRmt過程，找出了神經元-腸道組織間信號傳遞的關鍵分子。UPRmt信號調控動物壽命，因此他們的工作對於理解組織衰老如何影響動物壽命也具有重要意義。大腦和腸道功能相互調控機制是目前神經生物學前沿問題，這項研究也為腦腸軸機制提供了新的認識。
田燁研究員博士後期間在Andrew Dillin實驗室主要研究線粒體非摺疊反應的表觀遺傳學機制，工作非常出色。回國後獨立建立實驗室時間才不到兩年，這項工作主要在她自己實驗室完成，工作效率之高令人印象深刻。
通訊作者簡介
田燁，中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員，博士生導師，中組部「青年千人」。 2005年獲北京師範大學生物技術專業學士學位，2010年畢業於北京生命科學研究所（NIBS）獲北京師範大學分子生物學與生物化學專業博士學位。2010－2016年先後在美國Salk研究所和加州大學伯克利分校 (UC Berkeley) 從事博士後研究，2016年10月加入中國科學院遺傳與發育生物學研究所。田燁實驗室主要綜合利用線蟲和小鼠的模式生物，系統研究和探索衰老以及衰老相關疾病中線粒體未摺疊蛋白反應 (UPRmt) 的調控機制。具體方向如下： 1.跨細胞調控線粒體應激反應的信號通路； 2.線粒體應激反應誘導長壽的表觀調控機制； 3.腸道微生物與衰老。作為第一作者或通訊作者身份至今已在包括Cell（3篇Article）、Autopagy、Trends in Cell Biology等雜誌上發表多篇研究論文或綜述。現主持科技部國家重點研發計劃「蛋白質專項」青年項目1項。
Andrew Dillin，現任美國加州大學伯克利分校教授，HHMI研究員
附田燁課題組招聘啟事：
中科院遺傳發育所田燁組致力於線粒體應激反應，衰老和神經退行性疾病等方面的研究工作。現招聘副研究員/助理研究員1-2名，博士後1-2名。
應聘要求：具有分子細胞生物學、生物化學、遺傳學等相關博士學位，在國際主流學術期刊以第一作者發表過高水準研究論文，具有生化實驗背景、從事小鼠、細胞等方面研究背景者優先考慮。
聯繫郵箱：[email protected]
招聘資訊：
參考文獻：
1. Cai, H., Cong, W. N., Ji, S., Rothman, S., Maudsley, S., & Martin, B. (2012). Metabolic dysfunction in Alzheimer"s disease and related neurodegenerative disorders. Current Alzheimer Research, 9(1), 5-17.
2. Duarte, J.M.N., Schuck, P.F., Wenk, G.L., and Ferreira, G.C. (2013). Metabolic Disturbances in Diseases with Neurological Involvement. Aging Dis. 5, 238–255.
3. Nargund, A.M., Pellegrino, M.W., Fiorese, C.J., Baker, B.M., and Haynes, C.M. (2012). Mitochondrial import efficiency of ATFS-1 regulates mitochondrial UPR activation. Science (80-. ). 337, 587–590.
4. Nargund, A.M., Fiorese, C.J., Pellegrino, M.W., Deng, P., and Haynes, C.M. (2015). Mitochondrial and nuclear accumulation of the transcription factor ATFS-1 promotes OXPHOS recovery during the UPRmt. Mol. Cell 58, 123–133.
5. Berendzen, K.M., Durieux, J., Shao, L.W., Tian, Y., Kim, H. eui, Wolff, S., Liu, Y., and Dillin, A. (2016). Neuroendocrine Coordination of Mitochondrial Stress Signaling and Proteostasis. Cell 166, 1553–1563.e10.
6. Durieux, J., Wolff, S., & Dillin, A. (2011). The cell-non-autonomous nature of electron transport chain-mediated longevity. Cell, 144(1), 79-91.
7. Nusse, R., and Clevers, H. (2017). Wnt/b-catenin signaling, disease, and emerging therapeutic modalities. Cell 169, 985–999.
8. Lin, Y.F. & Haynes, C.M. Metabolism and the UPR(mt). Molecular cell 61, 677-682 (2016).
9. Merkwirth, C. et al. Two Conserved Histone Demethylases Regulate Mitochondrial Stress-Induced Longevity. Cell 165, 1209-1223 (2016).
10. Shao, L.W., Niu, R. & Liu, Y. Neuropeptide signals cell non-autonomous mitochondrial unfolded protein response. Cell research 26, 1182-1196 (2016).
BioArt，一心關注生命科學，只為分享更多有種、有趣、有料的資訊。關注投稿、合作、轉載授權事宜請聯繫微信ID：fullbellies 或郵箱：[email protected]
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