【共識】非一線核苷（酸）類似物經治慢性乙型肝炎患者治療策略調整專家共識

摘要

口服核苷（酸）類似物（NAs）抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎（CHB）重要和有效的方法之一。從抗病毒作用強弱及耐藥方面考慮，國內外指南將NAs類藥物分為一線和非一線用藥。《非一線核苷（酸）類似物經治慢性乙型肝炎患者治療策略調整專家共識》主要針對目前正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，如何規範地調整為一線NAs類藥物，並強化CHB初始抗病毒治療必須選擇一線NAs類藥物，使患者既可以獲得更好的抗病毒療效，提高患者的依從性，同時又可避免藥物嚴重不良反應的發生。

抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）最重要和最有效的方法。大量臨床研究和臨床實踐證明，通過長期抗病毒治療，清除或抑製乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），可以明顯改善患者的肝臟生物化學指標，並使肝組織炎症和纖維化得到緩解或逆轉，同時還可以阻止和延緩疾病進展為肝硬化或肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），從而改善患者的長期預後。

自2015年以來，國內外肝病學會（包括世界衛生組織）有關CHB的防治指南從抗病毒作用強弱及耐藥方面考慮，均推薦恩替卡韋（entecavir）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）為核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]類抗病毒藥物治療CHB的一線用藥^[1^-^4]。我國自1999年開始應用NAs治療CHB以來，多種原因導致目前仍有相當多的患者在使用拉米夫定（lamivudine）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）和替比夫定（telbivudine）等非一線NAs類藥物，包括單葯或聯合使用^[5]。其原因主要是部分醫生擔心首選強效藥物，如果療效不佳將來無葯可用，當然也有藥物價格和可及性問題。此外，首選非一線NAs藥物治療，發生耐葯後由於沒有及時發現和處理，可出現包括肝功能衰竭在內的嚴重後果。長期用藥還可出現腎損傷或低磷性骨病等嚴重不良反應，從而導致一些患者拒絕接受口服抗病毒治療。

基於上述原因，我們制定本共識的目的就是進一步強化CHB初始抗病毒治療必須選擇一線NAs類藥物，控制當前初治患者首選非一線NAs藥物的「增量」，同時對正在使用非一線NAs類藥物的患者合理規範地調整為一線NAs類藥物，減少非一線NAs藥物的「存量」，使臨床一線醫生更加規範使用NAs類藥物。對於使用非一線NAs無效或耐葯的換藥策略，指南已經闡述得非常清楚，本共識主要針對目前正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，如何規範地調整為一線NAs類藥物。使更多患者既可以獲得更好的抗病毒療效，提高患者的依從性，同時又可避免藥物嚴重不良反應的發生。

（一）病毒低水準複製與疾病進展

對於慢性HBV感染者，如果沒有有效的抗病毒治療，疾病會逐漸進展為肝硬化和肝功能失代償，甚至發生HCC。而長期有效的抗病毒治療，可以阻止疾病進展，逆轉代償期肝硬化，大大降低肝功能失代償和HCC的發生。理想的NAs類葯治療後，患者血清中HBV DNA（應用標準和敏感的方法）檢測不到或低於檢測下限。大量研究顯示恩替卡韋或TDF/TAF無論在HBeAg陽性和陰性的CHB患者中都有非常強的抗病毒作用，HBV DNA<20～69IU/ml的比例在70%～90%^[6^-^8]。相反，拉米夫定、ADV或替比夫定抗病毒作用不夠強，相當數量的患者出現不完全病毒學應答，血清中HBV DNA始終處於低水準複製。張文宏教授團隊研究發現拉米夫定長期治療的患者，即使聯合了ADV，血清HBV DNA檢測不出率僅為35.3%^[9]。CHB患者，特別是肝硬化患者經過長期抗病毒治療後，血清中HBV DNA沒有達到檢測不出或<20IU/ml,即病毒低水準複製，會導致肝臟炎症活動（ALT復常率低），疾病繼續進展，甚至發生HCC。新近在JAMA Oncology雜誌上發表的韓國大樣本隊列研究顯示，與TDF治療相比，由於選擇恩替卡韋治療的患者中多數曾經應用過拉米夫定治療，HBV DNA檢測不出率低於TDF治療組（儘管病毒在低水準），相應的ALT復常率也低於TDF治療組。因此，恩替卡韋治療組無論在疾病進展和HCC發生上均高於TDF治療組^[10]，這也再次證明了NAs治療必須將血清中HBV DNA降得越低越好。

（二）耐葯與不良臨床結局

NAs耐葯是臨床上需要密切關注的問題，因為一旦發生耐葯，既影響抗病毒治療的療效，同時又會帶來嚴重的不良臨床結局，特別是肝硬化的患者可以出現肝衰竭，甚至死亡。目前一線的NAs藥物抗病毒作用強，無或低耐葯^[6^-^8]，而非一線的NAs類藥物，由於其抗病毒作用不夠強，病毒在低水準複製，很容易發生耐葯。既往研究顯示拉米夫定或ADV的耐葯多發生在治療的第1～3年內，而近期研究顯示，拉米夫定單葯治療5年有效，繼續延長治療後患者病毒學突破的累計發生率仍然可高達33%～40%（6～9年）^[11]。張文宏教授團隊還發現拉米夫定聯合ADV治療低病毒水準的CHB患者，仍然可以發生耐葯^[12]。

發生耐葯後如果沒有及時換用有效治療方案，隨著病毒的突破反彈，導致肝功能明顯異常，出現肝炎發作，甚至肝衰竭而死亡。在臨床上病毒耐葯反彈的早期沒有任何臨床癥狀，如果患者沒有定期複查，很難早期發現，以至於由於耐葯導致的肝衰竭和死亡病例時有發生。

此外，發生耐葯後給後續治療帶來很多困難。一些患者一旦發生耐葯，儘管及時更換或聯合了強效的NAs類藥物，與初始選擇一線NAs治療相比，療效仍然較差，且費用會更高（很多患者選用聯合治療）^[10]。

（三）不良反應與患者依從性

慢性HBV感染是全身性疾病，病毒可以累及多個器官，包括肝臟、腎臟、骨髓、甲狀腺等。不同器官同時受累，可出現相應的器官損傷的臨床表現。此外同一個患者，特別是老年患者本身又可以合併多種疾病，如高血壓、糖尿病、慢性腎病等，造成不同程度的肝損傷，且又要應用大量的藥物治療原發疾病，可以出現藥物性肝損傷。因此，NAs類藥物的安全性是另外一個需要密切關注的問題。

NAs類藥物治療CHB需要長期甚至終身用藥，隨著用藥時間的延長，會出現不同程度的藥物不良反應，甚至由於嚴重不良反應不得不停葯。如ADV導致的低磷性骨病和腎損傷，替比夫定導致的肌酸激酶升高等等。不良反應的出現一方面會影響藥物的療效，同時也大大降低了患者的依從性，甚至嚴重影響到後續治療。

此外，非一線NAs藥物由於耐葯比例較高，不良反應較大，需嚴密觀察，要求患者隨訪複查的時間間隔較短，檢查頻次較高，必然增加患者的治療成本，增加經濟負擔，也會大大降低患者的依從性。

調整治療方案所涉及的藥物除非一線NAs外，還包括一線NAs和聚乙二醇干擾素。關於後者已經形成過相關的專家共識，本共識主要涉及正在使用非一線NAs類藥物患者的治療策略調整，力圖對非一線NAs經治患者分門別類，制定出有針對性的個體化治療方案，因為隨著非一線NAs藥物逐漸退出市場，調整為一線NAs藥物治療是大勢所趨。我們在作出這些建議時，主要綜合考慮以下幾方面的因素：包括患者的年齡、治療時間、是否有基礎疾病（慢性腎病、糖尿病或高血壓等）、目前是單葯治療還是聯合治療、聯合治療患者還應當區分是初始聯合還是發生耐葯後聯合，或優化治療的聯合。

此外，病毒定量檢測的方法是考核抗病毒治療的重要措施，推薦使用國內外公認的高度敏感的檢測方法。調整治療方案的患者包括完全病毒學應答人群（HBV DNA檢測不出）、部分病毒學應答人群（因為療效不佳，耐葯風險較高，調整為一線NAs藥物治療是當務之急）和已經或潛在有不良反應人群（如年齡較大，有基礎疾病，隨訪監測中發現藥物毒性風險等）。

推薦意見共8條，1～3條是針對非一線NAs單葯治療患者，4～8條是針對不同方式的非一線NAs藥物聯合治療患者。

1. ADV單葯治療患者：由於歷史的原因，ADV單藥用於初治患者為數不少，其中部分仍在繼續使用，甚至還有低水準病毒複製的患者。隨著用藥時間持續延長，患者年齡增大，發生腎臟損害和低磷性骨病的風險增大，價格優勢逐漸消失。建議調整為恩替卡韋或TAF治療，無腎病風險者也可調整為TDF。如果使用ADV治療病毒處於可檢測出的患者,需考慮是否有病毒變異及ADV耐葯風險, 如果存在ADV耐葯位點變異,應優選恩替卡韋治療。

2.拉米夫定單葯治療患者：拉米夫定是第一個臨床應用的NAs，臨床使用時間最長，應用面非常之廣。單葯治療仍持續維持病毒學應答的患者也不在少數，其中有的患者已經使用10年以上。儘管如此，這些患者發生耐葯的風險仍存在，尤其是那些利用敏感方法檢測仍有極低水準病毒複製的患者。因此建議患者改用恩替卡韋或TDF或TAF治療。

3.替比夫定單葯治療患者：臨床試驗和臨床實踐都證實替比夫定具有較強抑製病毒作用，且治療患者有較高的HBeAg血清轉換率和較好的生育安全性。單葯使用有效並仍維持病毒學應答的患者不在少數，但耐葯發生率相對較高。儘管研究證實優化治療可以降低耐葯發生，但增加了治療成本和不良反應發生風險。因此，建議改用TDF或TAF治療，其中病毒應答好的也可以改用恩替卡韋治療。

4. ADV應答不佳聯合拉米夫定治療患者：ADV抑製病毒的作用較弱，單葯治療患者病毒應答率較低。應答不佳患者聯合拉米夫定治療是當年推薦的一種重要的治療策略，迄今仍有相當數量的患者仍在維持這種治療。由於潛在的腎臟損害和低磷性骨病的風險增大，治療費用相對較高，很有必要調整治療方案。建議改用恩替卡韋或TDF或TAF。其中改用恩替卡韋的患者仍應答不佳者可以改用或聯合使用TDF或TAF；改用TDF或TAF的患者仍應答不佳可以聯合使用恩替卡韋治療。

5.拉米夫定耐葯聯合ADV治療患者：拉米夫定耐葯發生率較高，聯合ADV是當年指南推薦的重要挽救治療方法。迄今仍有相當數量的患者在持續使用這種治療方法。隨著治療時間延長，不良反應風險增大，非一線NAs逐漸退出市場可能性增高，調整這些患者的治療方案勢在必行。建議調整為TDF或TAF治療。對於年齡較大，伴有高血壓、糖尿病等腎損害風險較大的患者首選TAF治療；也可以先改用恩替卡韋治療，並密切觀察，如出現病毒突破再改用TAF。

6.初始拉米夫定聯合ADV治療患者：由於歷史的原因，曾經一段時間在臨床上對高病毒載量患者初治採用拉米夫定和ADV聯合治療，並有部分患者持續治療至今。這些患者並沒有發生耐葯或應答不佳的風險，但他們當中有相當數量的患者使用一線NAs藥物單葯治療就能獲得病毒學應答。因此，建議對這些患者調整為恩替卡韋或TDF/TAF單葯治療。

7.替比夫定耐葯聯合ADV治療患者：替比夫定治療發生耐葯或預防耐葯進行優化治療，當年指南推薦的方法是替比夫定聯合ADV治療。目前還有相當數量的患者在維持這種治療方法，由於治療成本增高和不良反應風險增大，建議改用TDF或TAF治療。

8.恩替卡韋聯合ADV治療仍應答不佳患者：由於在既往的治療中治療適應證把握不當、患者的依從性不好、耐葯發生處置不及時等種種原因，導致調整治療為恩替卡韋聯合ADV治療後仍應答不佳，仍可檢測到低水準的HBV DNA。既往由於藥物可及性等原因，這些患者常常沒有得到更進一步的積極治療。當前可建議改用恩替卡韋聯合TDF或TAF治療，對於調整治療後能持續維持完全病毒學應答，經鞏固治療一段時間後可以考慮調整為TDF或TAF單葯治療，並密切隨訪觀察。

總之，一線NAs抗病毒作用強，耐葯率極低，不良反應相對較少。目前在我國無論是原研藥物，還是仿製藥物均有較強的可及性，且價格低，基本都在醫保支付範圍。因此建議臨床上除了初始治療患者首選一線NAs外，對於正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，根據患者的具體情況，儘早換用一線NAs類藥物。

參考文獻（略）

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