爭鳴：慢B肝長期使用非一線核苷（酸）類似物治療的下一步（一）

核苷（酸）類似物（NAs）是臨床上應用最為廣泛且重要的抗HBV藥物，從最初的拉米夫定（LAM）到恩替卡韋（ETV）、替諾福韋二吡呋酯（TDF）及最新上市的丙酚替諾福韋（TAF），藥物一直處於不斷的發展更新中。在NAs不斷更新改進的同時，既往接受如LAM等非一線核苷（酸）類似物治療的慢性乙型肝炎（CHB）患者開始面臨一個非常實際的問題：「我是否需要更換治療藥物？」

2018「華夏肝病論壇」的「肝病爭鳴與探索」環節特別就這個問題組織了辯論，三位專家從不同角度闡述了觀點（發言內容代表對命題的論證，不一定完全代表發言專家立場）：

? 重慶醫科大學附屬第二醫院胡鵬教授：觀點A——繼用原葯

?上海復旦大學附屬華山醫院張文巨集教授：觀點B——改用一線NA

? 南方醫科大學南方醫院侯金林教授：觀點C——新靶點嶄露頭角

不換，換，還是跳出NA窠臼，看看其他可能？一起來閱讀《國際肝病》整理的辯論精要，今天來看胡鵬教授帶來的「為什麼不換藥」。

觀 點

A

請繼用原葯

目前，所有的主流指南對初治的CHB患者均推薦直接使用一線NAs進行治療，但對於既往長期接受非一線NAs治療的CHB患者是否需要更換到一線NAs並未給予明確。「在出現一些如耐葯、有生育要求或出現骨質損害等特殊情況下，我贊同需要更換成一線NAs來進行治療。但是對於長期使用非一線NAs且治療應答較好，而且沒有上述特殊情況的CHB患者，即使高敏感度的檢測方法也無法檢出HBV DNA的情況下，是否需要更換確實值得商榷」，胡鵬教授表示。

胡鵬教授認為，要回答上述問題，重點是需要明確抗HBV治療的目的。臨床抗HBV治療的目的是最大限度抑製HBV複製，從而減緩HBV相關肝病進展，減少肝硬化、肝細胞癌、肝衰竭等終末期肝病的發生，延長患者生存時間及改善生活品質。抗HBV治療的階段包括達到基本終點（長期維持HBV DNA低於檢測下限）、滿意終點（獲得HBeAg的血清學轉換）及理想終點（HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學轉換）。

回顧相關的循證醫學證據，如經典的4006臨床試驗已證實，與安慰劑對照相比，經LAM治療3年可顯著延緩CHB患者的肝硬化進展並降低HCC發病率，研究甚至還觀察到3名患者在LAM治療後實現了肝纖維化的完全逆轉。

謝青等的研究也顯示，對於接受LAM治療且未發生耐葯的CHB患者，10年的隨訪顯示患者即使不更換NAs治療也可獲得很好的臨床獲益，HBsAg陰轉率可達19%，HBV DNA低於檢測下限的比率為69%，肝組織學改善率可達89%，肝病進展率為6%。

國外的研究也顯示，接受LAM治療＞5年的CHB患者，如未發生耐葯，67%的患者可獲得病毒學持久應答，11.7%的患者可達到HBsAg的清除及血清學轉換。相似的，也有研究發現，無論是HBeAg陽性或陰性的CHB患者，長期持續接受LAM治療也可獲得較高的HBsAg清除率。

此外，侯金林教授完成的最新研究對比了一線與非一線NAs治療CHB的遠期臨床療效，結果發現ETV組與非ETV組的臨床結局改善無明顯差異，在臨床終點事件發生率方面，一線NAs並未明顯優於非一線NAs。研究中針對中國患者的亞組分析也顯示，只要治療後獲得病毒學應答，無論是一線NAs還是非一線NAs，在降低肝臟相關疾病進展及HCC發生率方面均相似。更直接的證據如義大利學者的研究顯示，針對接受LAM+ADV聯合治療獲得持續病毒學抑製的CHB患者，即使更換為TDF治療且獲得持續穩定的病毒學抑製，仍有部分（5/60）CHB患者發生了肝硬化，1/60名進展為HCC。

因此，「對於接受非一線NAs治療後①病毒學應答較好、②患者沒有特殊要求、③沒有明顯不良反應時，可以繼續使用原有NAs進行治療」。