恩替卡韋耐葯是聯用還是換用替諾福韋？

【病例分享】

男性，52歲，恩替卡韋4年多，服藥後病毒一直＜1000，但是去年6月左右轉陽性，4次方左右，肝功能正常。耐葯檢測如下，恩替卡韋是一個抗B肝病毒耐葯率發生非常低的核苷酸類似物，，但現實仍然發生了，一定要換藥嗎？下一步該如何選擇抗病毒藥物？

【耐葯是B肝抗病毒的主要問題】

核苷類似物長期治療的一個主要問題是：病毒耐葯。選擇出耐葯突變株的發生率與治療前的HBV DNA水準，抑製病毒的速度，治療的持續時間，之前暴露於核苷類似物治療相關，更為重要的是：核苷類似物的耐葯基因屏障。在首選的治療慢性B肝的核苷類似物中，恩替卡韋，TDF，TAF治療核苷類似物未治患者時，具有極低的耐葯率；對於核苷類似物經治患者，替諾福韋（TDF或者TAF）也具有極低的耐葯率。耐葯突變株也可導致核苷類似物藥物之間的交叉耐葯，從而減少未來治療藥物的選擇。

【換藥的原因】

該病人顯然已經病毒學突破，病毒學突破（定義為初始病毒學應答後，與HBV DNA最低相比，升高>1log（10倍）），病毒學突破之後，通常伴隨生化學突破，定義為：治療期間，已經獲得生化學應答後，再次出現ALT升高。耐葯突變株的出現，可導致初始應答後病情反覆，在一些病例可導致肝炎發作及肝臟失代償甚至肝衰竭的發生。所以必須換藥。

【恩替卡韋的耐葯機制】

恩替卡韋耐葯似乎通過二重機制，初始選擇出拉米夫定耐葯突變株M204V或者M204I，之後出現氨基酸替代rtT184，rtS202，或者rtM250。體外研究表明：184/202/250突變，對恩替卡韋敏感性的影響較小，但是這些突變中的任何一個突變，伴隨M204V或者M204I出現時，則對恩替卡韋的敏感性降低10倍~250倍；當2個或者以上突變位點伴隨M204V或者M204I突變同時出現時，則對恩替卡韋的敏感性下降超過>500倍。因此，儘管恩替卡韋單葯治療，對核苷類似物未治患者具有較低的耐葯率（治療5年時，大約為1%），但是，對於拉米夫定難治性患者，則具有較高的耐葯率（治療5年，大約為50%）。採用較高劑量恩替卡韋（1mg vs 0.5mg）可以降低耐葯發生率，但是這種治療方案劣於拉米夫定+阿德福韋酯或者替諾福韋酯單葯治療。據報導：在HBV/HIV合併感染的患者中，發現2例替諾福韋酯耐葯（耐葯位點為rtA194T），但是，在其它的研究中，還沒有確定此發現。在TDF的Ⅲ期臨床試驗中，641例核苷類似物未治患者，接受TDF治療8年，還沒有發現TDF耐葯的證據，病毒學突破的患者，多數由於依從性不佳所致。同樣，在另外一項研究中，共納入280例拉米夫定耐葯的患者，單獨接受TDF或者TDF+恩曲他濱治療240周，沒有發現TDF耐葯情況。儘管還缺乏TAF長期治療耐葯風險的數據，但是，治療2年的數據顯示：還沒有發現耐葯的情況。

為了防止耐葯的發生，在治療核苷類似物未治患者中，應給予基因耐葯率最低的藥物，並強化患者依從性。當選擇高耐葯屏障藥物時（恩替卡韋，TDF，或者TAF），不必初始聯合治療。已經表明：對於拉米夫定-、阿德福韋酯-、或者恩替卡韋-耐葯HBV的患者，TDF單葯治療有效，可以作為首選的挽救治療藥物，尤其是既往核苷類似物治療史不詳時（表）。阿德福韋酯或者替諾福韋酯耐葯HBV，可以選用恩替卡韋，儘管確定的替諾福韋酯耐葯突變株極為罕見（見表）。恩替卡韋不能用於拉米夫定或者替比夫定耐葯，因為後續治療時，恩替卡韋耐葯很高。

最後，本例患者最後換用替諾福韋。

表格轉自《AASLD 2018B肝指導》

致謝：病例來自揚中中醫院 吳啟華主任提供，文章內容部分參考

張克（解放軍第421醫院感染內科）翻譯的AASLD 2018寫成。

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