糖尿病腎病（DKD）是糖尿病嚴重微血管併發症之一，已成為終末期腎臟病的常見原因。研究表明血糖控制欠佳與 DKD 的發生、發展密切相關，優化血糖控制可以有效減少或減慢 DKD 的發生、進展。在 2018 中國微循環學會糖尿病與微循環專業委員會學術年會上，復旦大學附屬華山醫院內分泌科張朝雲教授分享了 DKD 患者血糖控制策略。
圖：上海復旦大學附屬華山醫院內分泌科 張朝雲老師
專家簡介：張朝雲，主任醫師，副教授，現就職於復旦大學附屬華山醫院內分泌科。現任中華醫學會糖尿病分會微血管併發症學組委員、中國微循環學會糖尿病與微循環委員會腎病學組副組長、中國神經科學學會神經內穩態和內分泌分會委員、中國垂體瘤協作組委會委員、上海市醫學會糖尿病分會微血管併發症學組委員、中華糖尿病雜誌通訊編委。
嚴格控制血糖可以給糖尿病患者帶來腎臟獲益
糖尿病控制與併發症研究（DCCT 研究）將一千多例 1 型糖尿病患者隨機分到強化治療組和常規治療組，治療的平均期限為 6.5 年，治療結束後強化降糖組的平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為 7.3%，傳統治療組為 9.2%。糖尿病乾預及併發症流行病學研究（EDIC）是 DCCT 隊列的一項後繼觀察性研究，隨訪八年後兩組平均 HbA1c水準分別是 7.9% 和 8.0 %。
DCCT 研究結果顯示強化降糖可以顯著降低 1 型糖尿病患者的尿微量白蛋白尿發生率，而 EDIC 研究則發現在強化乾預停止後，之前被分到強化治療組的患者微量白蛋白尿發生率繼續下降，說明 1 型糖尿病患者早期嚴格的血糖控制可以帶來持續腎臟獲益。DCCT 和 EDIC 研究還發現，與傳統治療相比，強化治療可以降低 1 型糖尿病患者腎小球濾過率受損的風險。
對於 2 型糖尿病患者，嚴格控制血糖帶來腎臟獲益的證據更多。包括針對新診斷 2 型糖尿病患者的 UKPDS 研究；針對病程在 10 年左右的 2 型糖尿病患者經典的 ADVANCE 研究、ACCORD 研究和 VADT 研究，這四項研究結果都顯示強化降糖治療可以降低患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的發生率。
DKD 患者的血糖控制應遵循個體化原則，防止發生低血糖
2014 年版《中國糖尿病腎病防治專家共識》推薦 DKD 患者的血糖控制目標為 HbA1c不超過 7%，對中老年患者，HbA1c 控制目標適當放寬至不超過 7%～9%。2017 年 ADA 糖尿病診療標準推薦對於合併晚期慢性腎臟疾病（CKD）的患者，可採用較寬鬆的 HbA1c目標（如<8%）。國內外指南均強調 DKD 患者的血糖控制應遵循個體化原則，防止發生低血糖。
ACCORD 研究顯示強化治療組的低血糖風險和死亡率增加，進一步分析發現，強化治療組中合併 CKD 患者的低血糖風險高於沒有合併 CKD 的患者；
在沒有合併 CKD 的患者中，強化治療組和傳統治療組的全因死亡率沒有區別，而在合併 CKD 的患者中，強化治療組的全因死亡率較傳統治療組增加。
以上分析表明對合併 CKD 的患者過於強化降糖可能會導致不良後果，因此 DKD 患者的血糖控制目標設定值不能太低。
HbA1c不能準確反映 DKD 患者的真實血糖水準，需結合其他指標血糖監測是糖尿病治療過程中非常重要的環節，HbA1c 是常用的血糖監測指標。但是對於 DKD 患者，HbA1c並不能準確反映真實血糖水準，因為 DKD 患者往往合併貧血，而 HbA1c在合併貧血的患者中可能被低估。同時，使用促紅細胞生成素（EPO）可進一步使 HbA1c水準下降，這與患者紅細胞周轉增加，紅細胞在高糖環境中暴露時間減少有關。儘管如此，對合併貧血的 DKD 患者，HbA1c監測仍有意義，因為可以通過 HbA1c的變化趨勢了解其血糖控制情況，從而協助醫生制定治療決策。目前臨床上還有其他一些更適用於 DKD 患者血糖監測的指標，比如果糖胺和糖化白蛋白。在 CKD 1～3 期的患者中，果糖胺反映血糖控制水準可靠，但是對於 CKD 4～5 期的患者，果糖胺可能受到低蛋白血症影響而導致檢測值偏低；糖化白蛋白受貧血和低 eGFR 影響較小，但是與 HbA1c呈非線性關係，不能評估併發症風險，因此目前指南對其推薦級別不高。
DKD 患者的降糖藥物治療策略：盡量選擇經過腎臟排泄少的藥物
DKD 患者降糖治療的用藥原則是盡量選擇經過腎臟排泄少的藥物，嚴重腎功能不全的患者應採用胰島素治療。研究表明 eGFR＜60 ml/min/1.73m2的患者進行藥物降糖治療時低血糖風險增加，原因在於腎臟的清除藥物能力和糖異生能力下降。肝臟和腎臟都具有糖異生功能，但腎臟糖異生往往被忽略。研究發現隨著飢餓時間的延長或者低血糖程度的加重，腎臟糖異生可以佔總體糖異生的 50%～60%。DKD 患者由於腎臟藥物清除率降低導致血葯濃度升高，以及糖異生能力下降，因而更容易發生低血糖。對於 DKD 患者，應根據 eGFR 情況考慮藥物是否減量或停用。
二甲雙胍：2014 年中國指南建議 eGFR＜45 ml/min/1.73m2 時停用，美國指南則建議 eGFR＜30 ml/min/1.73m2時避免使用，在透析患者中則不建議使用；
吡格列酮：經過肝臟代謝，在 eGFR 降低的患者中可以正常使用；
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阿卡波糖：在 eGFR＜30 ml/min/1.73m2時，以及透析患者中不建議使用；
GLP-1 受體激動劑：不推薦 eGFR＜25 ml/min/1.73m2的患者使用利拉魯肽，不推薦 eGFR＜30 ml/min/1.73m2 的患者使用艾塞那肽；
DPP-4 抑製劑：應用利格列汀無需調整劑量；
SGLT-2 抑製劑：恩格列凈在 eGFR＜45 ml/min/1.73m2時可以使用，但是透析患者不建議使用。
目前研究發現 DPP-4 抑製劑、SGLT-2 抑製劑和 GLP-1 受體激動劑具有潛在的保護腎臟的作用，如利格列汀可以減少腎臟纖維化，恩格列凈可降低微量蛋白尿和大量蛋白尿，利拉魯肽可以降低大量蛋白尿等腎臟事件風險。
小結
無論是 1 型糖尿病還是 2 型糖尿病，嚴格控制血糖都可以給患者帶來腎臟獲益。但是不可忽視強化降糖治療帶來的低血糖風險，尤其是對於腎臟藥物清除能力和糖異生能力下降的 DKD 患者，應制定個體化的降糖目標並進行血糖監測。DKD 患者降糖治療應盡量選擇經過腎臟排泄少的藥物，並根據 eGFR 情況考慮藥物是否減量或停用。此外，關於一些降糖藥物的腎臟保護作用，仍需要更多臨床研究數據的支持。
學術指導 | 張朝雲老師
圖片 | 拍攝自會議現場
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