楊文英教授：SGLT2i引領糖尿病腎病管理二次革命

如何才能突破DKD防治困境？降糖藥物的腎保護又有哪些重磅新進展？《醫學界》特邀請到亞洲糖尿病學會副主席楊文英教授為我們分享精彩觀點。

DKD危害嚴重

早診斷早乾預是關鍵

· 中國DKD診治現狀如何？

楊教授指出我國2型糖尿病患者糖尿病腎病（DKD）患病率為10%~40%，與不合併DKD 的糖尿病患者相比，DKD 患者死亡率更高，且大部分死亡是由於心血管事件導致。早期診斷、預防與延緩DKD 的發生發展，對降低大血管事件的發生、提高患者存活率、改善生活質量具有重要意義.

· 如何早期診斷和乾預DKD？

2 型糖尿病患者在診斷時即可伴有腎病，確診2 型糖尿病後應立即進行腎臟病變篩查，包括尿常規、UACR（尿白蛋白/肌酐比值）和eGFR（腎小球濾過率），以後每年至少篩查一次。

· 早期檢測尿白蛋白

楊教授推薦採用隨機尿測定UACR 反映尿白蛋白的量。臨床上常將UACR 30~300 mg/g 稱為微量白蛋白尿，UACR>300 mg/g 稱為大量白蛋白尿。排除泌尿系感染等因素之外，白蛋白尿排泄可以作為DKD的早期診斷指標。

· 定期監測腎功能

在白蛋白尿檢測的基礎上，無論是粗略的血肌酐和尿素氮測定，或者是精確的eGFR計算，都有利於評估糖尿病患者的腎臟損害情況。

已有研究表明白蛋白尿不僅預示著糖尿病患者腎臟疾病的進展，同時也是DKD患者心血管事件和死亡的獨立風險因素。因此，早期診斷、預防與延緩 DKD的發生發展，包括降低白蛋白尿等針對性治療手段，對降低患者心血管事件的發生、提高患者存活率都具有重要意義。

SGLT2i突破困局

開啟糖尿病腎臟管理二次革命

腎素血管緊張素系統抑製劑（RASI）的出現引發了糖尿病腎病治療的第一次革命，是唯一證實可以有效改善糖尿病患者腎臟終點事件的藥物。尚無任何臨床研究證實降糖藥物可有效改善糖尿病患者腎臟硬終點事件。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i）的問世，證實以達格列凈為代表的SGLT2i通過創新排糖，不僅可以強效控糖，而且可以全面保護心腎，延緩腎臟病進展，降低腎臟終點事件風險。我們也請楊教授闡述了SGLT2i降糖護腎的作用機制，希望為大家解答一二。

· SGLT2i創新排糖全面保護腎臟

楊教授指出，SGLT2i是目前唯一作用於腎臟的降糖藥物，那為什麼它就具有腎臟保護作用呢？以達格列凈為代表舉例，在腎臟保護機制上，初步考慮可能有三個方面的因素。

1）達格列凈收縮進球小動脈降低腎小球內壓

達格列凈抑製葡萄糖和Na⁺的重吸收的同時，通過容量調節機制，使得進球小動脈收縮，腎小球囊內壓降低，因而起到保護腎臟的作用.。

2）達格列凈增加腎臟供能減少腎臟能耗

SGLT2i導致血酮體水準升高，酮體是更有效的能量來源，增加了腎臟能量供應，抑製腎臟鈉重吸收，可以減少腎臟能量消耗。

3）達格列凈調控多重因素全面保護心腎

降壓、降低尿酸和減重等作用是達格列凈保護腎臟的間接效應。動物研究也表明，SGLT2i可減輕氧化應激及炎症反應，減輕腎小管損傷。

· 從RWE到RCT，驗證達格列凈腎臟保護始於早期人群

楊教授談到SGLT2i這類藥物在腎臟保護方面的研究亮點，實際上源於早期根據美國葯監部門關於「新葯上市以後進行心血管安全性的評估」的規定。在降糖葯安全性評估過程中發現，SGLT2i心血管結局研究（CVOT）都得到了心血管和腎臟硬終點事件陽性結果。

評估腎臟保護作用有兩大方面，一個方面是延緩腎臟病進展，研究顯示SGLT2i可有效降低蛋白尿，延緩eGFR下降。另一方面是降低腎臟硬終點事件風險，楊教授談到整體SGLT2i研究都表現出了降低腎臟硬終點事件風險，改善腎臟預後的良好結果，她也具體介紹了其中一些亮點的研究。

楊教授指出，達格列凈開啟的「6D腎臟探索計劃」 （DECLARE，DELIGHT，DAPA-CKD，DIAMOND，DAPA-SAULT，DAPA-HF），從糖尿病腎臟病的預防和治療進行全程探索，是SGLT2i中迄今最恢宏的「6D腎臟探索計劃」，數量最多、規模最大、從預防到治療、橫跨糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者，或將開啟糖尿病腎病管理的二次革命。

其中，DECLARE研究是SGLT2i規模最大的腎臟硬終點研究，楊教授特別指出，該研究入選患者eGFR平均值是86.1 ml /min/1.73 m²，腎功能接近正常的患者比例最高（93%），在充分應用RASI的基礎上，達格列凈可進一步降低腎臟硬終點事件風險達47% [HR 0.53 (95%CI：0.43~0.66)]。對於腎功能正常（eGFR≥90ml/min/1.73 m²）的2型糖尿病患者，達格列凈仍可有效降低腎臟事件風險達50% [HR 0.50 (95%CI：0.34~0.73)]，該研究結果 證實達格列凈是首個以正常腎功能為主要人群實現腎臟事件風險降低的SGLT2i，這對於臨床實踐具有非常重要的指導意義。

那麼，隨機對照試驗（RCT）能否成功「複製」到真實世界研究呢？楊教授認為真實世界研究能彌補RCT樣本量的不足，納入30萬2型糖尿病患者的真實世界研究CVD-REAL研究也表現出了腎臟一致性獲益結果，SGLT2i降低腎臟硬終點事件風險達46%，降低終末期腎病（ESRD）風險達62%。CVD-REAL腎終點研究證實SGLT2i在更加複雜的真實臨床環境中，SGLT2i顯著降低腎臟硬終點事件風險與RCT研究結果一致。

此外，達格列凈也有糖尿病早期用藥獲益的研究，DELIGHT研究納入450例2型糖尿病腎病患者，達格列凈快速起效，不僅強效降糖，在使用RASI基礎上治療4周可進一步降低UACR達28.3％（95％CI -36.8至-18.7; p <0.0001），治療24周仍能降低UACR達21.0％[95％CI -34.1至-5.2; p = 0.01]。延緩eGFR下降2.35 ml/min/1.73m²/年，提示達格列凈不僅可以有效降低腎臟終點事件，也可以有效降低白蛋白尿這個中間終點。DELIGHT研究的公布對於DKD的臨床用藥指征和藥物療效監測都具有很強的指導意義。

指南引領用藥趨勢

DKD優選雙胍聯合SGLT2i

2019年美國和中國糖尿病領域相關的權威指南都作出重要更新：ADA糖尿病診療指南指出需根據是否合併CKD決定治療路徑，對於伴有CKD的2型糖尿病患者，二甲雙胍聯合SGLT2i是優選方案；中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南指出DKD 患者使用二甲雙胍後血糖不達標，可優選SGLT2i（A級）。

關於如何根據指南優選降糖藥物，楊教授也給出了獨到的見解。楊教授強調指南是證據的結晶，目前指南更多的是以患者疾病狀態來做出用藥推薦，例如患者存在慢性腎臟疾病，則可以優選雙胍聯合SGLT2i。如果糖尿病患者沒有任何合併症，就要根據患者各方面的需求來選擇，比如是降低血糖或是降低體重或是預防併發症為主，又或是經濟成本考慮。我們發現目前在諸多選擇中，拋開經濟因素，SGLT2i各方面都是優選的降糖藥物。

楊教授表示：「國家目前呼籲50%以上慢病用藥將納入醫保報銷，減輕慢病患者用藥負擔，糖尿病患者也不例外！我們期待達格列凈作為唯一在基葯目錄的SGLT2i能儘快納入今年新一輪醫保目錄，惠及更多基層糖尿病患者，降低糖尿病患者的腎臟事件發生風險，早聯用，早保護！」