突破「糖腎」防治困境，這個降糖葯帶來新曙光！

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以正常腎功能為主要人群實現腎臟事件風險降低達47%，達格列凈治療腎獲益終點真的夠「硬」！

糖尿病腎病（DKD）是指由糖尿病所致的慢性腎臟病（CKD），主要包括腎小球濾過率（GFR）低於 60 ml /min/1.73 m²和（或）尿白蛋白/肌酐（ACR）比值高於30 mg/g 持續超過3個月。是糖尿病主要的微血管併發症之一^[1]。我國2型糖尿病患者的腎病患病率約40％左右，約有4500萬DKD患者，已逐漸成為終末期腎病（ERSD）的主要原因^[1]。早期診斷、預防與延緩DKD的發生發展，降低糖尿病患者腎臟和心血管事件風險具有重要意義。

既往缺乏降糖藥物改善糖尿病患者腎臟硬終點事件的臨床研究，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i）的問世，心血管結局研究（CVOT）不斷公布，證實以達格列凈為代表的SGLT2i通過創新排糖，不僅可以強效控糖，而且可以全面保護心腎，延緩腎臟病進展，降低腎臟終點事件風險。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i）通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收而通過尿排出多餘的葡萄糖，從而達到降低血糖的目的。由於腎臟是SGLT2i作用的靶器官，其腎臟獲益和安全性一直是臨床醫生關注的焦點，DECLARE研究^[2]是迄今為止SGLT2i中最大規模（n=17,160）、最長隨訪（中位隨訪時間4.5年）的CVOT，該研究入選心血管一級預防人群比例最高（約60%），eGFR平均值是86.1 ml /min/1.73 m²，入選腎功能接近正常比例最高（91%），該研究結果證實達格列凈是唯一在早期更廣泛人群實現心腎獲益的SGLT2i，也是唯一以正常腎功能為主要人群實現腎臟事件風險降低的SGLT2i。

DECLARE研究結果顯示：達格列凈治療組使eGFR下降40%，ERSD及腎臟原因死亡的其它預設腎臟複合終點風險下降47%[HR 0.53 (95% CI：0.43~0.66)]^[2]。而且在不同基線eGFR亞組中，無論患者是否合併心血管疾病還是心血管危險因素, 無論是否有心衰病史，達格列凈均能顯著降低腎臟終點事件風險，與整體研究人群結果一致^[2]。

降糖、降壓和降脂多因素綜合防治和早期乾預是預防和延緩DKD進展的關鍵，DECLARE研究證實早使用達格列凈，早獲得腎臟保護。DKD的早期診斷包含兩大指標eGFR和ACR，DECLARE研究用eGFR作為早期診斷DKD的觀察指標，將於近期召開的第25屆世界腎臟病學大會（WCN 2019）公布的DELIGHT研究採用了ACR作為早期診斷DKD的重要指標，探索達格列凈對DKD患者血糖和白蛋白尿的影響，進一步探尋早期使用達格列凈，對於強化血糖管理和優化腎臟保護的臨床價值。

機制揭秘：

達格列凈降低腎小球內壓減少腎臟能耗

達格列凈抑製葡萄糖和Na+的重吸收的同時，通過容量調節機制，使得進球小動脈收縮，腎小球囊內壓降低，因而起到保護腎臟的作用^[³^]。

達格列凈增加腎臟供能減少腎臟能耗：

SGLT2i導致血酮體水準升高，酮體是更有效的能量來源，增加了腎臟能量供應，抑製腎臟鈉重吸收，可以減少腎臟能量消耗^[⁴^]。

達格列凈調控多重因素全面保護心腎：

降壓、降低尿酸和減重等作用是達格列凈保護腎臟的間接效應。動物研究也表明，SGLT2i可減輕氧化應激及炎症反應，減輕腎小管損傷^[5]。

引領變革：

權威指南凸顯達格列凈治療地位

DECLARE研究引領了糖尿病權威指南的變革，2019年美國糖尿病學會（ADA）糖尿病診療指南建議，需根據是否合併CKD決定治療路徑，對於伴有CKD的2型糖尿病患者，優選二甲雙胍聯合SGLT2i。3月27日ADA又特別更新了指南：

新增DECLARE研究結果證實達格列凈可有效降低腎臟事件風險。
對於糖尿病腎病患者，達格列凈應用範圍由eGFR≥60 ml/min/1.73 m²擴展為eGFR≥45 ml/min/1.73 m² 。

安心護腎：

達格列凈安全性良好不增加截肢和骨折風險

DKD的預防和治療需高度關注藥物長期使用的安全性，長達五年的DECLARE研究顯示達格列凈總體安全性與安慰劑相當，嚴重不良反應、低血糖和膀胱癌發生率低於安慰劑組，不增加尿路感染、截肢和骨折風險，是DKD預防和治療的安心之選。

參考文獻

[1]中華醫學會糖尿病學分會微血管併發症學組. DKD防治專家共識(2014年版) [J]. 中國糖尿病雜誌, 2014, 6(11): 792-801.

[2]Raz I , Mosenzon O , Bonaca M P , et al. Declare-Timi 58: Participants』 Baseline Characteristics[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2018, 20(5):1102-1110.

[3]Vallon V, Thomson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition[J]. Diabetologia, 2017, 60(2): 215-225.

[4]Ojima A, Matsui T, Nishino Y, et al. Empagliflozin, an Inhibitor of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Exerts Anti-Inflammatory and Antifibrotic Effects on Experimental Diabetic Nephropathy Partly by Suppressing AGEs-Receptor Axis[J]. Horm Metab Res, 2015, 47(9): 686-92.

[5]Davies M J, D』Alessio D A, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J]. Diabetologia, 2018, 61(12):2461-2498.