因現有抗病毒藥物會出現耐藥性，HBV感染新療法迫切需要針對病毒生命周期更多步驟開發新藥。許多具體不同作用機理的新療法已在臨床前或1-3期臨床研究階段，這些新療法包括病毒進入抑製劑、沉默RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）、衣殼組裝調節劑等。
B肝C肝丁肝，簡介在研新藥開發目標，科學家還面臨哪些挑戰？
一、現有療法主要指核苷（酸）類似物
雖然B肝病毒具有DNA基因組，但它通過RNA中間步驟進行複製。在抗病毒藥物壓力下，具有複製優勢的突變病毒被選擇並最終成為主要病毒物種。有幾個原因和抗病毒耐藥性有關，主要取決於病毒自身的適應能力和抗病毒耐藥性效力和遺傳屏障。
核苷類似物作為HBV聚合酶的競爭性抑製劑，在臨床上，核苷類藥物的效力主要反映在它們可以迅速抑製B肝病毒複製。近幾年，研發人員開發的高效抗病毒藥物實現了對B肝病毒的快速和完全抑製，因此幾乎沒有機會出現耐藥病毒，因為誘變是複製依賴性的。
二、HBV和HCV、HDV藥物開發目標
B肝病毒感染開始於含有病毒粒子的rcDNA包膜附著在細胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖上，包括磷脂酰肌醇蛋白聚糖5，以及大包膜蛋白 L 的肉豆蔻酰化 N 末端 PreS1 結構域的高親和力相互作用（也稱為大HBsAg）在質膜中具有肝細胞特異性膽汁酸轉運蛋白，牛磺膽酸鈉協同轉運多肽NTCP，由SLC10A1基因編碼。
這種相互作用是造成HBV宿主範圍狹窄和嚴格的肝髒趨向性的主要原因，這也阻礙了對早期感染步驟的更好理解。脂肪酰化的 PreS1 衍生的脂肽有效地抑製了這種相互作用，它是一種特定的豆蔻酰化的47個氨基酸肽 Myrcludex B/Bulevirtide（已被美國吉利德科學收入新藥管道），並在歐洲三國上市（藥品名稱：Hepcludex）。它也是被歐盟批準的首款針對丁肝病毒（HDV）的特異性治療劑。
丁肝病毒是一種很小的RNA病毒，需要B肝病毒包膜才能夠產生具有感染能力的HDV顆粒。因此，慢性丁肝通常僅在與B肝合並感染下才會發生。根據目前Bulevirtide的研究數據看，它能夠抑製B肝病毒血症，但由於cccDNA持續存在，停用Bulevirtide後反彈也很常見。相較之下，由於丁肝病毒缺乏持久性形式，通過有線療程治療就可以大量減少HDV，並最終消除HDV感染。這對於另一種RNA病毒——C肝病毒（HCV）也是如此，在HCV慢性感染下，通過有限的直接抗病毒藥物使用也可以治愈多數HCV患者。
三、在研新藥開發目標
小番健康結語：在B肝新藥開發的過程中，非臨床工作者和臨床工作者都應該知道HBV感染治愈可以定義為多個方面的目標，包括部分治愈、功能性治愈、完全治愈。當候選藥物導致HBVDNA維持低水準或檢測不到，但B肝表面抗原（HBsAg）仍為陽性時，在有線療程後可部分治愈；
功能性治愈HBV，定義為停止治療後6個月內，除HBVDNA持續檢測不到和ALT正常化外，HBsAg消除。完全治愈HBV，定義為從肝細胞中消除cccDNA和整合HBVDNA，目前完全治愈HBV對於科學家來講是非常具有挑戰性的，因為即便是在急性B肝自然恢復的受試者中，cccDNA也會持續存在。
所以，目前全球B肝創新療法的目標是實現更高比例的功能性治愈HBV，並實現有限治療時間（區別於終身服藥）的藥物開發策略。返回搜狐，查看更多
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