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阿比特龍為高危轉移性激素敏感性攝護腺癌患者治療帶來全新選擇。
攝護腺癌（PC）是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，發病率在美國男性癌症患者中居首位，病死率高居第3位。近年來，中國攝護腺癌發病率也呈顯著上升趨勢，不容樂觀的是，我國大多數攝護腺癌患者在初診時就已經出現轉移，而發生遠處轉移的患者，5年相對生存率從未轉移患者的80％降至30％，無進展生存時間是未轉移患者的一半。
1941年，Charles Huggins發現了抑製雄激素可以有效控制攝護腺癌腫瘤進展，所以，雄激素剝奪治療（ADT）成為轉移性攝護腺癌（mPC）的基礎治療方式。然而，傳統的ADT治療僅可抑製來自睾丸的雄激素合成，因其作用機制及療效的局限性，導致傳統ADT治療無法滿足臨床所有患者的治療需求。
存在高危因素的轉移性激素敏感性攝護腺癌（mHSPC）患者使用傳統ADT治療，中位治療失敗時間僅不到1年，患者一旦在mHSPC階段治療失敗後進入轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（mCRPC）階段，疾病預後較差，且目前可選有效治療方案少，對臨床醫生來講，是攝護腺癌最棘手的治療階段。因此，精準識別mPC高危因素，在mHSPC階段及時進行有效乾預，阻止疾病進展到mCRPC，是mPC長期獲益的關鍵因素。
一
存在高危因素的mPC患者佔比大
但接受新型內分泌治療比例較小
STAMPEDE研究數據證實，存在骨和內臟轉移、Gleason評分≥8、年齡較小、體能狀態較差等因素，會直接導致患者無失敗生存期更短，疾病進展更快。
為了更系統地分析mPC患者中存在高危因素患者的比例，來自UFO（A Sub-group Analysis of United in Fighting for PrOstate Cancer Registry ）的一項登記研究納入了中國705例mPC患者的診斷、預後、疾病治療特點、併發症等的數據。此項研究評估的高危人群與LATITUDE研究中的定義一致：即Gleason評分≥8，全身核素骨顯像發現≥３個病灶或存在腹部器官轉移灶，以上３項危險因素至少滿足２項。
研究顯示：34.9%的mHSPC和46%的mCRPC患者存在≥3個骨性病變（圖1）；73.4%的mHSPC和55.6%的mCRPC患者Gleason評分≥8分（圖2）。從數據看的出，中國mPC患者中高危人群佔比很大。
圖1 mPC患者骨轉移等疾病現狀
圖2 mPC患者Gleason評分等疾病現狀
同時，UFO的數據指出，mPC患者使用療效已經被廣泛認可的新型內分泌藥物的比例不足，尤其是mHSPC患者，僅有16.1%的患者接受了阿比特龍的治療（圖3）。
圖3 新型雄激素阻斷劑在mPC的使用現狀
二
新型內分泌治療，阿比特龍是否可成為高危患者的治療新標準？
在mCRPC階段，新型內分泌藥物阿比特龍因其全源阻斷雄激素的獨特作用機制及為患者帶來的全面獲益，成為各大指南推薦的一線治療方案。接下來，它是否可以往前一步，為存在高危因素的mHSPC患者解決燃眉之急？
2017年，阿比特龍聯合潑尼松+ADT方案在mHSPC治療領域取得了突破性進展。LATITUDE和STAMPEDE兩項臨床研究報導，針對高危mHSPC患者，阿比特龍聯合潑尼松+ADT方案能降低患者死亡風險，推遲疾病進展及各項患者報告結局（PRO）指標，為患者帶來全面獲益。
LATITUDE研究是一項雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，納入1199例高危mHSPC患者，即ECOG評分為0-2，且在Gleason評分≥8、全身核素骨顯像發現≥３個病灶、或存在腹部器官轉移灶，以上３項危險因素至少滿足２項的mPC患者。患者1:1隨機分為阿比特龍（1000mg/d）聯合潑尼松（5mg/d）+ADT組（試驗組），以及單純ADT+安慰劑組（對照組），一個治療周期為28天。
最新結果顯示，阿比特龍聯合潑尼松+ADT組較單純ADT組的中位總生存（OS）顯著延長[53.3個月（95%CI 48.2-未達到）vs.36.5個月（95%CI 33.5-40.0）]，死亡風險顯著降低34％（95%CI 0.56-0.78，p＜0.0001）（圖4）。
在高疾病容量負荷組中，試驗組較對照組的影像學無進展生存期（PFS）顯著延長[33.1個月（95%CI 29.0-36.8）vs.14.7個月（95%CI 14.5-16.1）]，試驗組較對照組影像學進展風險顯著降低54%（95%CI 0.39-0.54，p＜0.0001）；在低疾病容量負荷組中，相較對照組，試驗組同樣顯著延長患者影像學PFS[49.8個月（IQR 29.6-55.2）vs.22.4個月（IQR 18.2-29.8）]，且試驗組較對照組影像學進展風險顯著降低41%（95%CI 0.40-0.85，p＝0.0048）。
圖4.阿比特龍聯合潑尼松+ADT組死亡風險顯著降低34％
STAMPEDE是一項多臂多期的Ⅲ期隨機對照試驗，入選患者是高危局部晚期或轉移性攝護腺癌，對照組接受2年以上ADT治療，研究組為ADT加阿比特龍。結果顯示，在總體研究人群中，阿比特龍+ADT組較僅ADT治療顯著降低37%的死亡風險（圖5），試驗組較對照組可使疾病進展風險下降71%（圖6）。
圖5.阿比特龍+ADT組較僅ADT治療顯著降低37%死亡風險
圖6.阿比特龍+ADT組疾病進展風險下降71%
隨著2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上兩篇重磅文章的發表，2018年國內外指南均在第一時間將阿比特龍寫入mHSPC治療推薦當中。2018年12月，阿比特龍新適應證在中國獲批，用於治療新診斷的高危mHSPC，使中國的高危患者有了全新的有效治療選擇。
三
國內外指南如何更新mHSPC推薦
1.歐洲泌尿外科學會（EAU）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國國家綜合癌症網路（NCCN）、ASCO指南強推薦阿比特龍+潑尼松聯合去勢治療mHSPC（圖7）。
圖7.國際指南對mHSPC的治療推薦
2.《2018版轉移性攝護腺癌診治中國專家共識》推薦：對高轉移負荷的mHSPC患者，ADT聯合阿比特龍1000mg（1次/d）聯合潑尼松5mg（1次/d）治療（證據級別1）（圖8）。
圖8.《2018版轉移性攝護腺癌診治中國專家共識》中mHSPC的分類及治療原則
3.《攝護腺癌新型內分泌治療安全共識》推薦：ADT聯合阿比特龍作為治療mHSPC的標準一線治療方案（表1）。
表1.《攝護腺癌新型內分泌治療安全共識》中阿比特龍治療攝護腺癌的用藥情境模式
隨著攝護腺癌診療水準的不斷進步，醫生越來越關注精準醫療，mPC的高危因素的識別一直是臨床醫生非常關注的重點，但礙於在過去臨床一直缺少安全有效的乾預方法，所以成為臨床亟需解決的難題。隨著新型內分泌藥物阿比特龍在高危mHSPC領域的問世，如何解決高危患者未被滿足的治療需求問題已經迎刃而解。臨床可選擇藥物越來越多，精準判斷患者疾病類型並定製有效的個體化治療方案將會是未來最重要的工作。
攝護腺癌在中國的發病率逐年升高，成為威脅男性生存的重大因素之一。以前大家將焦點放在mCRPC如何治療、如何延長生存上，近年來，大家將目光轉移到mHSPC，希望能在一開始便阻止mHSPC向mCRPC進展。而存在高危因素的mHSPC用傳統內分泌治療效果有限。
新型內分泌藥物阿比特龍通過抑製CYP17酶，全源阻斷睾酮生成，阻斷攝護腺癌進展「燃料」。LATITUDE和STAMPEDE兩項臨床研究證實阿比特龍可顯著延長高危mHSPC患者的生存，延緩疾病進展，因其喜人的療效獲益，也被國內外各大指南統一推薦用於高危mHSPC的治療，為臨床醫生提供了全新的治療選擇。
歐陽駿教授
歐陽駿，男，醫學博士，教授，主任醫師，博士生導師，科室副主任。1986年從醫，在蘇大附一院泌尿外科工作至今。江蘇省「333」中青年科技帶頭人及省衛生廳「科教興衛」重點醫學人才。《中國泌尿外科疾病診療指南》編寫組成員及教育部十一五教材《外科學》編寫組成員。江蘇省醫學會泌尿外科學會委員，江蘇省泌尿外科腫瘤組委員，江蘇省抗癌協會泌尿外科分會常委兼秘書長，蘇州市泌尿外科學會委員，江蘇省中西醫結合學會泌尿外科分會常務委員，中華醫學會泌尿外科分會國際交流委員，腹腔鏡外科雜誌編委。
UFO的觀察性研究展示出，34.9%的mHSPC患者存在≥3個骨性病變，73.4%的mHSPC患者Gleason評分≥8分，說明中國mHSPC患者中高危人群佔比很大；這類患者本應是最需快速有效乾預的人群，但研究顯示中國mHSPC患者使用新型內分泌治療阿比特龍的比例僅為16.1%。
阿比特龍目前被EAU/ESMO/NCCN/ASCO的國際指南及國內權威指南共識一致推薦用於高危mHSPC患者的治療，同時也是目前國內首個被批準用於高危mHSPC的新型內分泌治療藥物。
目前國內高危患者應用阿比特龍比例較低，一方面是因為mHSPC適應證在國內剛剛獲批，醫生需要時間進一步印證其在真實世界的療效；另一方面，我們也應該關注患者的可及性問題，由於阿比特龍新適應證目前尚不能報銷，長期的應用會給患者帶來不小的經濟負擔，希望阿比特龍mHSPC適應證可以儘快納入國家醫保，使其可以真正成為一個有療效、患者能負擔的治療方案。
胡長路教授
胡長路，安徽省立醫院腫瘤科主任醫師，安徽省腫瘤醫院內四科主任，碩士生導師。中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員，中國中西醫結合學會腫瘤專業委員會委員，中國醫促會腫瘤內科分會常委。安徽省醫學會乳腺病學會副主委，安徽省中西醫結合學會腫瘤專業委員會主委，安徽省醫學會腫瘤學分會常委，安徽省抗癌協會常委，安徽省抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主委，安徽省抗癌協會肺癌專業委員會常委，安徽省保健委保健專家等。
參考文獻
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[8]《2018版轉移性攝護腺癌診治中國專家共識》.《中華外科雜誌》2018年9月第56卷第6期。
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