擔心耐葯抗藥？一步到位、重鎚猛擊更能讓轉移性激素敏感性攝護腺癌患者獲益 | 病例分享

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以原研阿比特龍為核心的「hitting hard」（一步到位、重鎚猛擊）治療策略，可能是轉移性激素敏感性攝護腺癌（mHSPC）患者的更好選擇。

比例高達30%（2013年數據），遠高於美國同期的4%^[1]。對我國多個中心PC患者臨床資料分析結果顯示，54%的患者確診時已出現骨轉移^[2]。這給我國的PC臨床診治工作帶來了不小的挑戰。目前，針對mHSPC的臨床治療手段不少，常見的包括傳統內分泌治療如雄激素剝奪治療（ADT）、聯合雄激素阻斷（CAB）治療、化療以及新型內分泌治療（如阿比特龍）等。新型內分泌治療雖然在臨床上應用時間不算太長，但展現出良好的治療效果和安全性，逐漸吸引了越來越多的目光。然而，目前我國的臨床現狀是，新型內分泌治療普遍啟動較晚。根據UFO研究數據，僅16.1%的mHSPC患者在接受阿比特龍治療（表1）^[3]。表1 新型雄激素阻斷劑在mPC的使用現狀

這一現狀部分原因是臨床醫生普遍有種「好鋼要用在刀刃上」的心理。雖然阿比特龍已被明確證實能夠改善mHSPC患者的總生存（OS）、無進展生存（PFS）、至PSA進展時間（TTPP）、患者報告結局（PRO）等多項指標，帶來全面獲益，但醫生擔心的是，過早用好葯，是否會導致後期無葯可用？因此更常見的做法是，其他療法都無效後，才引入阿比特龍治療，當做患者最後的救命稻草。選擇這樣的用藥順序科學嗎？並不！其中原因，將是今天展開詳細探討的重點。

mPC常見治療手段大盤點

ADT療法可以說是PC內分泌治療的鼻祖，成為經典治療策略，也是各種治療方案的核心部分。在此基礎上形成的CAB療法，是目前臨床上mHSPC患者常用治療方式之一。然而，不少患者經CAB治療一段時間後會出現耐葯，發生生化進展，進入轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（mCRPC）階段，高危mHSPC患者的這個過程甚至不到1年^[4]化療一度被認為是能給mHSPC患者帶來較大生存獲益的療法，但有著重大缺陷：一是血液毒性強，耐受性較差^[4]；二是主要對高瘤負荷患者效果明顯，低瘤負荷患者則幾乎無獲益^[5]。此外，化療患者生活質量會受到較大影響。至於傳統二線內分泌治療，研究顯示，比卡魯胺、潑尼松龍、雙膦酸鹽等治療後患者中位OS僅12.3個月^[6]。這一療法如今也被指南以無明確生存及生活質量獲益為由不推薦使用^[7]好在，新型內分泌治療藥物的出現扭轉了局面。近年來，STAMPEDE、LATITUDE等大型研究結果顯示，具有高危因素的mHSPC患者加用阿比特龍治療，其OS顯著延長^[4,5]；此外，阿比特龍安全性較好，能夠改善患者生活質量，綜合來看是種令人滿意的治療方式。

何時啟用阿比特龍？

Hitting hard才能獲益更大！

2001年，西班牙召開的歐洲臨床微生物和感染會議上首次提出了「hitting hard （一步到位，重鎚猛擊）」治療策略，指的是治療初始即採用大劑量、個體化用藥原則，迅速控制感染。將這一思路稍加轉化，便形成了mPC的創新治療策略：為了患者能更大獲益，mHSPC階段即需早期引入新型內分泌藥物這一更有效方案。這已在各大研究中得到證實，尤其是對於存在高危因素的mHSPC患者，早期啟動新型內分泌藥物治療，獲益將會更大，能延緩甚至避免其向預後較差的mCRPC階段進展。可見，在mPC治療中，hitting hard策略同樣行之有效。支持hitting hard策略的研究數據不少，直接上實錘證據——一線治療PFS加上二線治療PFS即治療後二次進展時間（PFS2），是個至關重要但關注度尚不足的指標。當OS出於出於臨床及經濟因素考慮無法長期跟進時，常以PFS2替代OS作為可測量終點。LATITUDE研究中，阿比特龍+潑尼松+ADT治療可降低後續疾病進展風險達42%，延長PFS2至53.3個月（HR 0.58，95%CI 0.49-0.68；P<0.0001）^[5]（圖1）。

圖1 阿比特龍+潑尼松+ADT延長患者至PFS2時間
這意味著，假如把患者與腫瘤的抗爭看做是場接力賽，在mHSPC階段使用阿比特龍治療，相當於第一棒就已遙遙領先，產生巨大的優勢差異（圖2）。即使後續第二棒、第三棒僅是持平或保持微小優勢，患者也已獲益良多。阿比特龍這個「第一棒」至關重要。對於高危mHSPC患者，先使用阿比特龍、後用化療，或是更優選擇。

圖2 抗擊腫瘤的接力賽中，第一棒十分關鍵
無獨有偶，另一項研究也印證了這樣的結論。COU-AA-302探索研究發現，在患者基線PSA較低時應用阿比特龍，對比PSA較高時使用，可顯著延長患者的PFS、OS和TTPP；在疾病癥狀較輕的患者中及早應用阿比特龍，可延長患者中位OS至53.6個月，相比對照組獲益11.8個月（圖3）。

圖3 早期加用阿比特龍可使患者OS顯著獲益註：AA=阿比特龍，P=潑尼松這些研究結果證實，mHSPC患者如果更早選擇療效顯著的治療方案（如阿比特龍+潑尼松+ADT方案），即便患者發生進展，仍能擁有較其他方案更長的綜合無進展生存期。簡而言之，hitting hard治療策略是mHSPC患者的優選，越早啟動新型內分泌治療，獲益越大。

■主訴及病史

■檢查結果

一般檢查 直腸指診：攝護腺II度增大，中央溝變淺，未觸及結節，質硬。

體格檢查 心肺腹（-）。實驗室檢查 tPSA 268.81ng/ml，cPSA 228.94ng/ml，cPSA/tPSA 0.85，PAP 2.97。（註：PSA=攝護腺特異抗原，tPSA=總PSA，cPSA=複合PSA）輔助檢查 攝護腺彩超:符合攝護腺增生聲像圖改變（全腺橫徑5.9cm，前後徑5.1cm，上下徑7.8cm）。攝護腺MRI：未做（體內有金屬支架）。全身骨掃描：全身多發骨質代謝異常活躍，提示：腫瘤骨轉移待排。（圖4）

圖4 患者全身骨掃描情況
（圖片來自劉凌琪醫生真實病例）局麻超聲引導下經直腸攝護腺穿刺活檢（13針）。根據穿刺病理結果（圖5），大部分組織屬於攝護腺腺泡癌，Gleason評分8~10分。

圖5 病理診斷結果
（圖片來自劉凌琪醫生真實病例）■診斷攝護腺癌T₂_cN₀_1b。■治療隨訪啟用阿比特龍+潑尼松+ADT治療後，患者PSA迅速下降，且穩定維持在較低水準（圖6、7），睾酮<7ng/dl。

圖6 阿比特龍+潑尼松+ADT治療期間tPSA變化曲線

圖7 阿比特龍+潑尼松+ADT治療期間cPSA變化曲線

病例提供專家

劉凌琪副主任醫師

劉凌琪，副主任醫師，武漢大學人民醫院泌尿外科。北京大學醫學部博士、美國匹茲堡大學博士後。中國臨床腫瘤學會尿路上皮癌專家委員會委員、中國醫學促進會泌尿生殖醫學會委員、中國性醫學會青年委員、中華醫學會泌尿外科學分會中國泌尿繫結石防治聯盟武漢大學防治中心委員會委員、中國抗癌協會會員、中國臨床腫瘤學會會員、亞太性醫學會會員、國際性醫學會會員。「Hitting hard」作為一種十分新穎且行之有效的治療理念，目前還不夠深入人心，臨床醫生或許需要進一步加深對其的理解。由於臨床上普遍認為「好葯應留到最後再用」，通常會先安排患者使用化療等其他方案，無效後才引入阿比特龍治療。這種觀念亟需糾正。事實上，高危mHSPC患者早期應用阿比特龍+潑尼松+ADT療法，OS可大幅提高至53.3個月，顯著優於對照組的36.5個月，患者獲益更大。此外，這種療法的安全性也可圈可點，不良反應沒有增加，患者普遍耐受性較好，生活質量也有改善。因此，新型內分泌治療不應被當做「最後的救命稻草」，對於符合條件的患者，應早期應用。

吳天鵬教授吳天鵬，醫學博士、教授、主任醫師、碩士研究生導師，武漢大學人民醫院泌尿外科。中國性學會男性生殖委員會委員、中國中西醫結合學會男科分會委員、中國醫師協會中西醫結合泌尿專業委員會委員、中國醫促會泌尿生殖分會常務委員、湖北省性學會常務理事、湖北省醫學會男科分會副主任委員、湖北省中西醫結合男科分會副主任委員。Hitting hard策略雖不是攝護腺癌領域首創的概念，但對於mHSPC治療有很大借鑒意義。從現有證據來看，將mHSPC患者的新型內分泌藥物治療時機提前，確實可以帶來更大獲益。例如，高危mHSPC患者一線應用新型內分泌藥物阿比特龍治療，能夠延長PFS2，相當於贏在起跑線；癥狀較輕、基線PSA較低患者應用阿比特龍，OS、PSA應答等獲益更顯著。經濟負擔是醫生和患者在選擇治療方式時必須考慮的重要因素之一。據悉，阿比特龍的mHSPC適應證已於2019年8月進入國家醫保目錄，並將於2020年1月1日開始實施，這對廣大mHSPC患者是個利好消息，有利於使患者得到更大獲益。

胡志全教授胡志全，醫學博士、教授、主任醫師、博士生導師，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院。中華醫學會泌尿外科分會腫瘤學組委員、中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會常委、中國腫瘤學會攝護腺癌專業委員會常委、海峽兩岸醫藥衛生交流協會泌尿外科專業委員會常委、湖北省醫學會泌尿外科分會腫瘤學組副組長、湖北省抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤分會副主任委員、湖北省泌尿外科研究所腫瘤研究室主任、武漢市中西醫結合學會泌尿外科分會副主任委員、SIU委員。《腫瘤防治研究》《現代泌尿生殖腫瘤雜誌》《臨床泌尿外科編》《中華醫師雜誌（電子版）》編委。劃重點！

mPC領域的hitting hard治療策略：即一步到位、重鎚猛擊。高危mHSPC患者應早期採用阿比特龍等新型內分泌藥物治療，而不是將其當做無葯可用時最後的救命稻草。

Hitting hard的臨床獲益：mHSPC患者更早選擇療效顯著的治療方案（如阿比特龍+潑尼松+ADT），即便發生進展，仍能擁有較其他方案更長的綜合無進展生存期，延緩甚至避免向預後較差的mCRPC階段進展，得到更大生存獲益。

阿比特龍的mHSPC適應證已於2019年8月進入國家醫保目錄，並將於2020年1月1日開始實施，惠及更多患者。

參考文獻

[1] 2015年華山論技攝護腺癌高峰論壇會議內容簡介.現代泌尿生殖腫瘤雜誌. 2015;7(1):63.

[2] 馬春光等. 攝護腺癌的流行病學特徵及晚期一線內分泌治療分析.中華外科雜誌.2008;46(12):921-925.[3] Dingwei Ye, HaoZeng, Gao Xin, Preliminary results of China M1 cases from a large, multi-center, prospective, longitudinal cohort study in China. Presented by Prof. Gao Xin at 2018 CACA GU annual conference, Shanghai, Dec. 8, 2018.[4] Tannock IF, et al. Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-12.N. Mottet et al. EAU - ESTRO - ESUR -SIOG Guidelines on Prostate Cancer. UPDATE MARCH 2018[5] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE):final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3trial.[J].Lancet Oncol.2019 May;20(5):686-700.[6] L?ffeler S, et al. Nature course of disease in patients with mCRPC: survival and prognostic factors without life-prolonging treatment. Scand J Urol. 2015:1-6.[7] Basch E, Loblaw DA, Oliver TK, et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer:American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3436-48[8] Miller et al. The phase 3 COU-AA-302 study of Abiraterone acetate plus prednisone in men with chemotherapy-na?ve metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2017

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