攝護腺癌最新藥物大匯總——AR抑製劑

在攝護腺癌的發展過程中，雄激素是個繞不去的點。由於攝護腺癌具有雄激素依賴性，因此通過控制雄激素就能達到治療攝護腺癌的目的。在攝護腺癌的治療中，雄激素受體（AR）抑製劑是個十分重要的治療手段，可貫穿早期內分泌治療至去勢抵抗性攝護腺癌（CRPC）。

AR抑製劑作用機制

男性雄激素主要由睾丸及腎上腺合成而成。睾丸合成的雄激素主要為睾酮，約佔血清睾酮的95%左右。在攝護腺組織中，90%的睾酮會在在5α-還原酶的作用下生成更具有雄激素生物活性的二氫睾酮。它對攝護腺的生長、發育和分化具有重要作用。此外，在攝護腺中有10%-40%的雙氫睾酮為腎上腺來源。

雄激素想要產生生理作用，需要作用於靶細胞，而這一作用需要通過AR介導。簡單來說，如果雄激素不能與AR結合，那麼其就無法發揮生物學效應，也就難以影響攝護腺癌細胞的生長與增殖。雄激素受體廣泛存在於全身各組織中，包括攝護腺。AR抑製劑可內源性阻斷雄激素與AR的結合，從而抑製AR信號通路的正常激活，達到治療攝護腺癌的目的。

一代AR抑製劑

AR抑製劑可分為甾體類與非甾體類。甾體類AR抑製劑的代表有醋酸環丙孕酮，但由於其於口服生物利用度和選擇性都較差，並且易產生交叉反應等不良反應，目前已較少應用。

目前國內應用最廣泛的一代非甾體類AR抑製劑為氟他胺與比卡魯胺。由此二者藥物構成的雄激素剝奪治療（ADT）被廣泛用於中晚期攝護腺癌治療，與切除睾丸的手術去勢一樣，可使患者血清睾酮達到去勢水準。依據患者情況，ADT可單獨用於治療，也可用於根治性手術或根治性放療的輔助治療。大多數攝護腺癌患者早期對ADT效果良好，病情可得到有效緩解，但ADT不能治癒攝護腺癌，經過14-30個月的中位治療時間後，幾乎所有患者都將逐漸進展CRPC，進入這一階段後ADT的療效將十分有限。

二代AR抑製劑

以恩雜魯胺為首的第二代AR抑製劑，目前主要用於CRPC的治療。ADT治療雖然抑製了雄激素生成，但雄激素並不能完全消失，機體尚存在低水準的雄激素，即使在CRPC階段, AR途徑信號的激活仍然對攝護腺癌進展起著重要作用。目前國內尚無已上市的第二代AR抑製劑，僅有正在開展臨床研究的相關項目。

恩雜魯胺

恩雜魯胺於2012年8 月31 日經美國食品藥品管理局( FDA) 批準用於治療轉移或複發的晚期CRPC。對於無轉移的CRPC患者，相較於安慰劑組，無轉移生存時間在恩雜魯胺組顯著延長（36.6 個月對 14.7 個月，HR 0.29，P＜0.001），至 PSA 進展的時間分別為 37.2 個月對 3.9 個月（HR 0.07，P ＜0.001）。

對於初治的轉移性CRPC患者，PREVAIL研究顯示，與安慰劑組相比，恩雜魯胺組中位無進展生存期（20.0 個月vs.5.4 個月）和 中位總生存期（35.3 個月vs. 31.3 個月）均改善。對於既往接受過多西他賽治療的轉移性CRPC患者，AFFIRM研究顯示恩雜魯胺治療後，中位生存期從 13.6 個月增加 至 18.4 個月（HR 0.63；P < 0.001）。 相較於安慰劑，恩雜魯胺組PSA 降低 > 50% 的患者比例更高（54% 對 2%）、影像學緩解更高（29% 對 4%）、影像學無進展生存期更長（8.3 對 2.9 個月）。

阿帕魯胺

阿帕魯胺目前主要被推薦用於無轉移的CRPC患者。SPARTAN 研究顯示無轉移生存時間在阿帕魯胺組為 40.5 個月，安慰劑組為 16.2 個月（HR 0.28，P＜0.001）。此外，癥狀進展時間（HR 0.45，P＜0.001）、出現轉移時間（HR 0.27，P＜0.001）阿帕魯胺組也顯著長於安慰劑。

目前主要被推薦用於無轉移的CRPC患者。SPARTAN 研究顯示無轉移生存時間在阿帕魯胺組為 40.5 個月，安慰劑組為 16.2 個月（HR 0.28，P＜0.001）。此外，癥狀進展時間（HR 0.45，P＜0.001）、出現轉移時間（HR 0.27，P＜0.001）阿帕魯胺組也顯著長於安慰劑。

Darolutamide

Darolutamide目前正在III期臨床研究中（ARAMIS研究），在最新一屆的美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤年會（ASCO GU），研究者公布了部分數據，其結果顯示對於非轉移性CRPC，Darolutamide可延緩腫瘤轉移。Darolutamide組的無轉移生存期中位數顯著高於安慰劑對照組，40.4 vs. 18.4月，腫瘤遠端轉移或死亡風險降低了59%。

國內正在進行的二代AR抑製劑研究

目前國內正在開展的二代AR抑製劑研究項目主要有：HC-1119軟膠囊、普克魯胺片、SHR3680片、MDV3100膠囊、JNJ-56021927、Apalutamide。報名微信公眾號：ai幫幫