名家訪談 | 王貴強教授：長遠看DAA的治療模式應是涵蓋所有患者的簡單治療模式

編者按：慢性丙型肝炎的治療近年來有巨大的突破，「小分子藥物（直接抗病毒藥物）上市以後改變了慢C肝治療的格局，應該說是個巨大的、顛覆性的突破」，中華醫學會感染病學分會主任委員、北京大學第一醫院王貴強教授如是說。不過就直接抗病毒藥物（DAA）本身來說，隨著新葯的出現，其自身的治療模式也在不斷進步。為幫助肝病醫生了解DAA治療模式的發展，我們請王教授深入解讀了這一問題。

王教授介紹到，DAA藥物本身也有很大進步，一開始的小分子藥物需要聯合干擾素，後來發展為不同小分子藥物聯合，無需干擾素。將來C肝小分子藥物的治療模式，可以用「3T」來形容。所謂3T就是：治療所有的患者（Treat all），檢測簡單（test，simple），以及治療簡單（Treat simple）。「所以目前C肝小分子藥物的研發應該說到了一個新的高度和境界，『3T』這種模式解決大部分C肝患者的問題」。隨後，王教授詳細解釋了「3T」原則以及目前我國慢性C肝防治面臨的最大挑戰。

Treat all--全員治療

最早的DAA只針對基因1/4型患者，而現在有高治癒率的泛基因DAA藥物，對各種基因型患者均有效。

王教授表示，「能夠治療所有患者的目標目前基本已經實現了」。以在國內已經上市的索磷布韋維帕他韋（商品名丙沙通）為例，該葯為核苷類NS5B聚合酶抑製劑（SOF）與第二代NS5A抑製劑（VEL）的復方單片藥物製劑，對GT 1-6型HCV感染均有強效抗病毒作用，療效在98%以上。在真實世界中的研究顯示，在無肝硬化或代償期肝硬化GT1、2、3、4型患者中，丙沙通治療的SVR率分別達到了99.1%、99.7%、99.3%和100%。其覆蓋所有基因型的療效是確切的。

而且療效覆蓋各種人群，在既往難治的肝硬化、合併HIV感染、老年人等人群均可獲得很高的SVR。並且由於其不含蛋白酶抑製劑，在失代償期肝硬化等有嚴重肝病的患者中也可以應用。而且在基線有耐葯相關變異（如NS5A RASs）的人群，研究顯示丙沙通治療後也可達到99%的療效，因此基線可不做耐葯檢測。並且包括索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋在內的二線方案也已在歐美上市，能夠成功治療經治失敗人群。

「所以綜合來看，丙通沙這個產品應該說基本達到了治療幾乎所有患者這個目標」，王教授總結到。

Test Simple--檢測簡單

不需要頻繁的檢測應答指標和藥物安全指標，無需檢測基因型、耐葯變異等。

首先，全基因型覆蓋的藥物用藥前，省去了基因分型的環節。這一點在基層等不易開展基因分型時非常有意義。因此EASL指南推薦：「在基因分型無法進行和/或無法負擔的地區，或是出於簡化治療可及性的目的，可在基因型和基因亞型未知的情況下啟動新的泛基因型藥物治療（推薦等級B1）」。

其次，治療期間的監測變得簡單。一方面由於這些藥物的抑製病毒作用非常強大，SVR率特別高，可以達到97%~99%，因此治療期間無需像干擾素時代那樣監測病毒載量的下降，開展RGT（應答指導的治療）。只需在基線、隨訪12或24周時，共檢測兩次病毒載量（使用丙通沙時分別在基線和治療結束後12周檢測）。新版EASL指南甚至提出，在使用泛基因型的高SVR方案時，如果能夠保證患者的依從性，隨訪12/24周時的病毒檢測（判斷SVR12/24) 也不是必需的。可見，對病毒載量檢測的需求大幅減少。

另一方面，整體上這些小分子藥物的副作用相對較小，相應的臨床監測指標也減少。不過，有些DAA可能需要更密切的監測，隨訪藥物之間的相互作用等。例如應用含有蛋白酶抑製劑的方案時需要格外注意肝臟功能，注意對ALT和膽紅素的監測。而索磷布韋維帕他韋的安全監測就相對簡單。不過，王教授也提醒大家，test simple是一個相對的概念，主要針對的是基因分型、病毒水準、基線耐葯等，對於存在基礎疾病的老年人或是有合併症的人群，「該做什麼檢查還是要做什麼檢查」，不要掉以輕心。

Treat Simple--治療方案簡便

從上文可知，泛基因型藥物覆蓋全基因型HCV感染，而且如丙通沙一天僅需口服一片葯，治療前和治療期間的檢測都變得簡單。治療固定的療程。應該說，有了具備以上特徵的DAA，我們就有希望將治癒帶給每一個患者。

「治療簡單實際是藥物廣譜、強效、副作用少這些特點的體現。新一代的DAA能夠達到這種基本的要求，臨床的治療就更加簡單化」。

「治療更簡單」的意義和新治療模式下C肝防治的最大挑戰

丙型肝炎的治療整體上變得越來越簡單，王教授認為，這對於丙型肝炎的防治意義重大：第一，由於藥物卓越的療效，使得當前可以說只要找到一個C肝病人，基本就能治好一個C肝病人。第二由於檢測隨訪等的要求降低，節省了大量的人力成本和物質成本，例如基因分型在基層做不了，要送到第三方或大醫院檢測，後者也要有配套的設備人和員投入。所以檢測簡單使得各種成本都大幅度減少，就可以把有限的資金用在藥品上…… 而且現在的藥物可及性也較過去有很大改善。儘管患者的可負擔性還有待解決，但當前更重要的實際是我們如何找到更多病人。

王教授認為，找到更多患者是目前面臨的最大挑戰。因為丙型肝炎是一個緩慢進展的隱匿性疾病，很多患者沒有感覺，而我國的篩查體系不夠健全，所以很多C肝患者不知道自己有C肝。我國約有1000萬丙型肝炎患者，但每年新報告的病例數僅二十餘萬（2017年數據），問題的嚴重性可見一斑。

為發現更多C肝患者，王教授強調：「不論是臨床醫生還是公眾都應該反覆強化這一點，就是我們要去篩查C肝，找到丙型肝炎患者，避免他們直到進入肝硬化晚期或者是肝癌階段才得到治療。醫生要積極主動地篩查患者，發現患者，並通過各種管道告訴大眾和媒體，高危人群需要做C肝篩查」。